作者:李玖洪 劉曉雪 唐林 王富珍 尹遵棟
中華預防醫學雜志 2025-04-06
DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20241120-00925
摘要
目的分析12歲女性青少年接種2劑不同類型的人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗的成本效用。
方法建立決策樹-馬爾科夫模型,以生殖器疣和宮頸癌為目標疾病,采用試點省份招采價格或自費接種疫苗價格的50%進行分析,模擬2023年12歲女性青少年隊列,估算不接種、接種2劑二價(HPV-2)、2劑四價HPV(HPV-4)、2劑九價HPV(HPV-9)策略下效果、成本和質量調整生命年(QALY),比較不同策略之間避免的宮頸癌和生殖器疣病例數以及增量成本效用比(ICUR)。
結果12歲女性青少年接種2劑HPV-2、HPV-4、HPV-9與不接種相比,HPV-2可以避免55.2%的宮頸癌發生,HPV-4和HPV-9分別可以避免77.11%、78.68%的生殖器疣和54.99%、73.46%的宮頸癌發生;策略HPV-2、HPV-4、HPV-9的ICUR分別為-28 470.44 元/QALY、29 328.26 元/QALY、48 106.85 元/QALY。單因素敏感性分析顯示,影響較大的因素為貼現率、疫苗價格、低級別癌前病變直接醫療成本等因素。概率敏感性分析顯示,與2023年全國人均國內生產總值比較,與不接種相比HPV-2、HPV-4、HPV-9具有成本效用的概率分別為99.51%、89.03%、67.81%;單劑HPV-4、HPV-9疫苗價格分別低于當前自費接種價格的26.12%、20.68%時,ICUR<0。
結論在HPV-2采用試點省份招采價格,多價疫苗采用50%自費接種價格的情況下,12歲女性青少年接種 HPV-2、HPV-4、HPV-9均具有成本效用,HPV-2是最具經濟性的策略。
人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是常見的性傳播病原體之一,目前已經證實幾乎所有的宮頸癌都與高危型HPV感染有關,低危型HPV感染也會造成生殖器疣等疾病 [ 1 ] 。2020年我國宮頸癌新發病例近11萬,死亡病例5.9萬 [ 2 ] ,由HPV感染造成的相關疾病經濟負擔高達180.3億元 [ 3 ] 。我國約69%宮頸癌病例由HPV16和18型感染引起,約86%的生殖器疣病例由6和11型感染引起 [ 4 ] 。目前,已上市的HPV疫苗有二價(HPV-2)、四價(HPV-4)、九價(HPV-9)3種類型。HPV-2可以預防16和18型感染,HPV-4在HPV-2的基礎上增加了6和11型2種型別,HPV-9在HPV-4基礎上增加了5種高危型別,能夠覆蓋約92%的宮頸癌病例 [ 4 ] 。WHO已制定消除宮頸癌公共衛生危害的戰略目標,建議所有國家將HPV疫苗納入免疫規劃,并致力在2030年前實現90%的女孩15歲前能夠接種HPV疫苗 [ 5 ] 。目前,在青少年人群中2劑次接種程序的保護效果已得到證實,為疫苗的推廣創造了條件 [ 6 ] 。本研究從經濟學角度探討3種類型HPV疫苗為12歲女性青少年接種投入的成本和產生的效用,以期為后續HPV疫苗相關策略的制定提供參考。
材料與方法
一、模型構建
本研究從醫療系統角度,模擬2023年12歲女性青少年人口數 [ 7 ] ,使用Treeage Pro 2022軟件構建決策樹-馬爾科夫模型。以不接種為參照,評價目前已上市類型HPV疫苗接種的成本效用,免疫程序為12歲內第0、6月完成2劑疫苗接種。參考國內外既往研究,以生殖器疣和宮頸癌為疾病結局構建馬爾科夫模型 [ 8 , 9 , 10 ] ,見 圖1 。
圖1生殖器疣和宮頸癌自然史馬爾科夫模型結構示意圖
LSIL為低級別癌前病變;HSIL為高級別癌前病變
模型中包含健康、低危型感染、高危型感染、低級別癌前病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高級別癌前病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)等11個狀態。馬爾科夫模型循環周期為1年,經66個循環至預期壽命78歲,計算累計效用值。在接種HPV-4和HPV-9疫苗后會對生殖器疣和宮頸癌產生保護效果,維持相應健康狀態,對宮頸癌產生保護效果后僅可能感染低危型別,導致生殖器疣,對生殖器疣產生保護效果后則僅可能感染高危型別,導致宮頸癌。對2種疾病均產生保護效果時,則維持健康狀態直至自然死亡。假設在癌前病變(LSIL、HSIL)和生殖器疣的疾病狀態部分患者會尋求治療,在進入宮頸癌之后所有患者均按照相應的治療方法進行治療,宮頸癌早期狀態之前能夠通過治療或自行康復至健康或前一個疾病狀態,并可能由于其他原因死亡,進入宮頸癌階段后假設無法回退至前一個疾病狀態,只能維持或進入宮頸癌治愈或死亡。宮頸癌治愈后無感染風險即退出隊列。本研究未考慮共患病。本研究已獲得中國疾病預防控制中心倫理審查委員會批準(批號:202501)。
二、模型參數
1.馬爾科夫模型狀態轉移參數:通過文獻檢索,收集從HPV感染至宮頸癌等不同疾病狀態間的轉移概率,以及不同疾病的治療比例及治愈率等相關參數,優先使用以中國人群為基礎的研究數據,人口學相關數據來源于國家統計局。計數資料以例數或率表示。
2.成本參數:總成本參數主要包含接種疫苗成本以及疾病直接醫療負擔。疫苗成本主要包含疫苗價格并考慮疫苗損耗 [ 11 ] 。接種實施成本包括人員報酬、疫苗冷鏈設備設施費用等。HPV-2疫苗價格參考先行試點免費接種省份的采購價格,HPV-4和HPV-9以自費接種價格的50%進行基線分析,并對自費接種價格在25%~75%進行敏感性分析。接種實施成本和疫苗損耗率均來源于中國疾病預防控制中心開展的調查研究。本研究未考慮疫苗接種引起的不良反應成本。直接醫療成本包括各疾病狀態下檢查、治療、藥物等醫療活動的花費,來源于一項中國HPV感染相關疾病經濟負擔的系統綜述 [ 3 ] 。所有成本參數按照各年醫療保健消費指數調整至2023年。
3.疫苗相關參數:優先選擇針對我國人群開展的研究數據,并根據我國目標疾病患者人群中不同型別的比例,計算疫苗對目標疾病的保護效果,假設接種疫苗后保護效果持續終生。
4.結果參數:使用質量調整生命年(quality adjusted life year,QALY)評估疫苗使用后的健康產出結果。QALY能夠反映不同策略下對生命長度和生存質量的綜合影響,通過某一狀態下的生存時間與該狀態的健康效用值相乘得到。健康效用值是對干預措施帶來健康結果的偏好程度,作為生命質量權重來評價健康狀況,取值范圍為0~1 [ 12 ] 。假設在健康、HPV感染狀態下的健康效用值為1,其余狀態下的效用值參考我國多中心研究 [ 13 , 14 ] 。
5.貼現率參數:貼現率參考中國藥物經濟學評價指南推薦的5% [15] 。參數匯總見表1[ 16 , 17, 18 , 19 , 20 , 21,22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ] 。
三、模型驗證
利用設置的參數初始值,估計不接種疫苗策略下宮頸癌發病和死亡率,將模型預測數據與未使用疫苗前的宮頸癌實際發病率進行擬合,在合理范圍內調整模型參數,擬合程度較好后,確定模型參數 [ 34 ] 。
四、評價指標
計算不同免疫策略與對照策略間的增量成本效用比(incremental cost-utility ratio,ICUR)進行評價。ICUR計算方法為:(成本 策略1-成本 對照策略)/(QALY 策略1-QALY 對照策略),策略1相較于對照策略每挽救1個QALY所投入的成本,并根據WHO推薦與人均國內生產總值(gross domestic product,GDP)比較 [ 35 ] ,ICUR小于2023年全國人均GDP,則認為相較于對照策略,免疫策略十分具有成本效用,ICUR在1~3倍人均GDP之間則認為具有成本效用,超過3倍人均GDP則不具有成本效用。
五、敏感性分析
為評價模型中參數取值對模型穩定性的影響,采用Treeage Pro軟件敏感性分析功能模塊進行單因素和概率敏感性分析,將參數在特定范圍內改變,觀察結果的變化情況。采用R 4.4.1繪制颶風圖以及不同策略間成本效用散點圖。
結果
一、不同策略的成本和效果
不接種策略需要投入的疾病醫療成本為541 666萬元,HPV-2、HPV-4、HPV-9需要投入的疫苗接種和疾病醫療總成本分別為384 164萬、799 305萬和1056 450萬元。模擬2023年12歲女性青少年隊列至預期壽命后,不接種的情況下會累計產生662 883例生殖器疣和97514例宮頸癌。與不接種相比,HPV-2可以避免55.2%的宮頸癌發生。HPV-4和HPV-9分別可以避免77.11%、78.68%的生殖器疣和54.99%、73.46%的宮頸癌發生。產生的總效用為16 135萬、16 140萬、16 144萬、16 146萬QALY;與不接種相比,接種HPV-2、HPV-4、HPV-9的ICUR分別為-28 470.44、29 328.26、48 106.85 元/QALY。與HPV-2相比,HPV-4和HPV-9的ICUR分別為127 634.75 元/QALY和130 067.79 元/QALY,見 表2 。
二、敏感性分析
單因素敏感性分析顯示,與不接種相比,對HPV-2的ICUR結果影響較大的因素為貼現率、LSIL直接醫療成本,HSIL直接醫療成本;對HPV-4的ICUR結果影響較大的因素為貼現率、單劑HPV-4價格、LSIL直接醫療成本;對 HPV-9的ICUR結果影響較大的因素為貼現率、單劑HPV-9價格、LSIL效用值,見 圖2 。
圖2HPV疫苗成本效用分析ICUR結果單因素敏感性分析颶風圖
HPV:人乳頭瘤病毒;ICUR:增量成本效用比;LSIL為低級別癌前病變;HSIL為高級別癌前病變;HPV-2表示接種二價HPV疫苗;HPV-4表示接種四價HPV疫苗;HPV-9表示接種九價HPV疫苗
不同策略之間概率敏感性分析顯示,在2023年人均GDP價格下,與不接種相比HPV-2、HPV-4、HPV-9具有成本效用的概率分別為99.51%、89.03%、67.81%,見 圖3 。
圖3HPV疫苗成本效用分析不同策略之間概率敏感性分析散點圖
GDP為2023年人均GDP;HPV表示人乳頭瘤病毒;HPV-2表示接種二價HPV疫苗;HPV-4表示接種四價HPV疫苗;HPV-9表示接種九價HPV疫苗
疫苗價格閾值分析顯示,在維持其他參數不變的情況下當單劑HPV-4、HPV-9價格分別<208.45元、<268.26元時,即分別低于當前自費接種價格26.12%、20.68%,其相較于不接種的策略ICUR<0。
HPV感染可引起宮頸癌、陰道癌、外陰癌、生殖器疣等多種疾病,其中子宮頸癌已成為全球女性中第四大常見的癌癥,我國包括宮頸癌在內的由HPV感染導致的疾病負擔較重 [ 36 ],2020年我國宮頸癌新發病例和死亡病例數分別占全球總病例的18.2%和17.3% [ 37 ]。宮頸癌病因明確,采取積極有效的預防措施能夠消除其公共衛生危害,而接種HPV疫苗是重要的一級預防措施 [ 38 ],加快推進HPV疫苗接種有利于我國宮頸癌防控工作,助力全球共同推進消除宮頸癌計劃。本研究針對2劑次接種程序,將宮頸癌和生殖器疣作為目標疾病,通過建立決策樹-馬爾科夫模型從醫療系統角度評估了現階段不同類型的HPV疫苗對12歲女性青少年接種的成本效用,旨在幫助我國HPV疫苗相關策略的制定和項目評估。
截至2022年底,我國9~14歲女生3劑HPV疫苗覆蓋率僅為0.31% [ 39 ] ,因此在本研究中選用了不接種作為對照策略。結果顯示,HPV-2是目前最具經濟性的策略,HPV-4和HPV-9同樣十分具有成本效用,在基礎分析中ICUR均小于2023年全國人均GDP。單因素敏感性分析顯示模型分析結果顯示,除貼現率外,對策略結果影響較大參數為直接醫療成本和疫苗價格等參數。
在既往研究中,HPV-2均顯現出具有較高的經濟性 [ 10 , 40 , 41 , 42 ] 。我國已有部分地區開始試點免費為適齡女性接種HPV-2,試點省份通過集中采購,價格談判等方式,已使得HPV-2的價格顯著降低,未來疫苗價格的大幅度變化的空間不大,因此本研究結合最新采購價格 [ 43 ] ,在既往研究基礎上更進一步估算了目前的HPV-2的經濟性。通過測算發現,HPV-2的經濟性進一步提高,與不接種相比ICUR已經遠小于0。
HPV-4和HPV-9根據研究者采取的不同研究方法,考慮的不同疾病和評價角度,二者的經濟性也稍有不同 [ 9 , 41 , 44 , 45 ] 。本研究考慮了宮頸癌和生殖器疣2種疾病,并以自費接種價格的50%作為疫苗未來可能的預估價格進行基礎分析,HPV-4和HPV-9成本效用進一步提高,與新加坡 [ 46 ] 、日本 [ 47 ] 研究相似。在敏感性分析中,這2種疫苗的價格是對成本效用影響較大且可干預的重要因素。按照目前預估價格,HPV-4和HPV-9的接種成本仍較大,無法凈節約成本,在探索性的價格閾值分析中發現,單劑HPV-4、HPV-9價格分別需要降低至208.45和268.26元、才能節約成本,相較于其他非免疫規劃疫苗價格仍較高。但公眾可能存在對多價疫苗的偏好問題 [ 48 , 49 , 50 ] ,父母可能更愿意為孩子選擇多價HPV疫苗,造成對HPV-2的疫苗意愿不高。相較于HPV-2,HPV-4和HPV-9的覆蓋型別更多,能夠預防更多的病例。與HPV-2相比,HPV-4和HPV-9的ICUR雖略高于人均GDP,但仍在3倍人均GDP內,根據WHO指南推薦 [ 35 ] ,仍是具有成本效用的方案,在有需求的地區,接種多價HPV疫苗仍是值得推薦的。
本研究存在的局限性:首先,采用靜態進展模型,未考慮疫苗接種對男性和未接種女性的群體免疫作用,本研究采用醫療系統角度并只考慮了HPV感染引起較為常見的宮頸癌和生殖器疣2種疾病,可能會低估接種疫苗帶來的潛在益處。其次,由于缺乏我國人群的研究數據,模型中部分參數來源于國外相關研究,并對自然史過程進行了一定簡化,可能與我國真實世界數據存在一定偏差。
綜上所述,本研究綜合了較新的疫苗價格等數據,比較分析了12歲女性青少年接種2劑次程序HPV-2、HPV-4、HPV-9的成本效用,3種疫苗策略均具成本效用,HPV-2是目前最具經濟性的策略。
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撰寫| 中華預防醫學雜志
校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea
編輯 設計| Alice
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