北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升告訴“醫(yī)學(xué)界”，Tofersen的臨床應(yīng)用是一個(gè)新的里程碑，標(biāo)志著漸凍癥正式進(jìn)入精準(zhǔn)診療的新時(shí)代。

撰文丨凌 駿

責(zé)編丨汪 航

本周，全球首款漸凍癥靶向治療藥物——“ 托夫生注射液 （Tofersen）”陸續(xù)進(jìn)入我國(guó)各大醫(yī)院，正式投入臨床使用。

6月10日，北 京大學(xué)第三醫(yī)院 開(kāi)出全國(guó)首張?zhí)幏?，一?43歲 的女性患者 接受了腰穿鞘內(nèi)注射治療 。同日，杭州市第一人民醫(yī)院也宣布完成省內(nèi)首例患者用藥。

北醫(yī) 三院 神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“這標(biāo)志著 我國(guó)漸凍癥診療正式邁入對(duì)因治療的新時(shí)代。 ”

Tofersen是一款小核酸類藥物，也是目前全球唯一針對(duì)漸凍癥的病因治療藥物。它通過(guò)阻斷相關(guān)致病蛋白的合成，從而阻止?jié)u凍癥的疾病進(jìn)展，在2024年10月獲我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

目前，Tofersen的國(guó)內(nèi)定價(jià)尚未公開(kāi)披露。在海外，Tofersen于2023年4月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA ）批準(zhǔn)上市， 每劑 治療費(fèi)用為 14230美元 ，年治療費(fèi)用約為18~20萬(wàn)美元。

而據(jù)媒體此前報(bào)道，去年3月Tofersen在海南樂(lè)城先行區(qū)投入使用時(shí)，首年治療費(fèi)用約為180萬(wàn)人民幣。

首位患者已患病5年

漸凍癥學(xué)名為 肌萎縮側(cè)索硬化 （ ALS ），是一種罕見(jiàn)的 神經(jīng)退行性疾病 。由于大腦和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元遭到損害，患者會(huì)逐漸出現(xiàn) 肌肉無(wú)力、萎縮 ，最終因呼吸衰竭等而死亡，平均壽命約3～5年，治愈率為0，被世界衛(wèi)生組織稱為“五大絕癥”之一。

據(jù)北醫(yī)三院介紹，此次首例用藥的患者，此前 因不明原因 的 進(jìn)行性肌肉無(wú)力 ， 來(lái)到北醫(yī)三院就診 ，隨即 被確診為SOD-1 基因突變型 ALS 。在新藥引入醫(yī)院后 ， 該院神經(jīng)內(nèi)科順利完成了 首方治療。

樊東升對(duì)“醫(yī)學(xué)界”介紹，這名患者的病程已有5年，“隨著疾病進(jìn)展，她開(kāi)始出現(xiàn)行走困難，需要人攙扶完成日?；顒?dòng)，無(wú)法快步行走。若沒(méi)有新療法及時(shí)介入治療，我們預(yù)估2~3年內(nèi)，她就會(huì)逐漸臥床，直至徹底癱瘓?！?/p>

患者在北醫(yī)三院接受注射治療 圖源：北醫(yī)三院

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó) 是世界上ALS患者數(shù)量最多的國(guó)家之一 ，約有超 4萬(wàn) 名 患者 。近年來(lái)，知名人物蔡磊抗擊漸凍癥的經(jīng)歷，更讓這一疾病引起全社會(huì)的廣泛關(guān)注。

目前 ， ALS的致病原因 尚未完全闡明，不同患者的病因也大相徑庭?！皳?jù)估計(jì)，約 有5% ～ 10% 是 家族 遺傳 性ALS 。其中， SOD-1 基因突變型大約占到了所有 ALS 的2%，相比散發(fā)型 ALS ， SOD-1 突變患者的疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢?！狈畺|升表示。

但無(wú)論是由何種原因?qū)е?，過(guò)去都沒(méi)有任何手段能阻止、逆轉(zhuǎn) ALS 的進(jìn)展。如果把漸凍癥發(fā)病比喻為“發(fā)洪水”，樊東升介紹，“那此前的藥物干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸管理等醫(yī)療手段，都只是在下游不斷地修堤壩。但水位源源不斷上漲，總有沖垮的一天?！?/p>

而本次使用的Tofersen，就是要從根源上阻止“洪水的發(fā)生”。機(jī)制上，通過(guò)基因沉默效應(yīng)，Tofersen能阻斷 mRNA 的翻譯過(guò)程，從而抑制 SOD-1 基因 的 表達(dá)，使患者的神經(jīng)元細(xì)胞不再受到有毒蛋白的攻擊。

小核酸類藥物的作用原理

據(jù)樊東升介紹，在完成首針注射后，此后這名患者還要定期接受治療，并由醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行密切的隨訪，以進(jìn)一步觀察藥物的療效和安全性。

“ 此前該藥在國(guó)外做臨床研究時(shí)，有一位10年病程的患者， 已經(jīng) 下肢癱瘓 。 但在持續(xù)用藥1年多后，他逐漸可以擺脫輪椅，在家人攙扶下行走。我們都希望這樣的‘奇跡’能更多地復(fù)制。”樊東升說(shuō)。

全球首款漸凍癥“特效藥”

事實(shí)上，Tofersen的研發(fā)和上市過(guò)程并不算順利，期間充滿了爭(zhēng)議和質(zhì)疑。

2022年，發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的Tofersen III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥24周時(shí)，相比安慰劑組，用藥組患者的 ALS功能評(píng)分 變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即患者的臨床癥狀并未得到顯著改善。

但次要終點(diǎn)的結(jié)果良好，用藥組患者的腦脊液 SOD-1 蛋白、血漿中 ALS 生物標(biāo)志物—— 神經(jīng)絲輕鏈 （ NfL ） 濃度 均有明顯降低。

由于 III 期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到主要終點(diǎn)，Tofersen在美國(guó)申報(bào)是通過(guò)加速審評(píng)途徑。 根據(jù)該途徑， 在申請(qǐng) 治療 “無(wú)藥可治”的 嚴(yán)重疾病 時(shí) ， 允許用次要終點(diǎn)代替“實(shí)際臨床療效”結(jié)果。

過(guò)程與之相似的，還有另一款漸凍癥治療新藥 Relyvrio 。

2022年3月， 美國(guó)FDA 專家組以“臨床 試驗(yàn)規(guī)模小 ”“ 缺失數(shù)據(jù) ”等為由 ，初步對(duì)Relyvrio 的上市 予以否決。 但由于面臨巨大的生存困境，漸凍癥患者群體頻頻發(fā)起請(qǐng)?jiān)?。同?月，美國(guó) FDA 在權(quán)衡后改變了態(tài)度，最終批準(zhǔn)了該藥。

只不過(guò)在1年多后，2024年3月， Relyvrio 最終的 III期 臨床試驗(yàn)宣告失敗，相關(guān)企業(yè)履行承諾，主動(dòng)將其撤出市場(chǎng)， Relyvrio 從此不再銷售。

但和 Relyvrio 不同的是，Tofersen的拓展期臨床試驗(yàn)顯示，當(dāng)安慰劑組患者也用上藥后，52周時(shí)兩組患者的 ALS功能評(píng)分 均展現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)改善。治療組患者由于更早用藥，癥狀改善也更加顯著，生物標(biāo)志物濃度進(jìn)一步降至較低水平。

樊東升對(duì)“醫(yī)學(xué)界”分析，“Tofersen用藥后的早期效果不明顯，或和漸凍癥的疾病特性有關(guān)。”

“Tofersen抑制了有毒蛋白， 阻止 其 進(jìn)一步 損害神經(jīng)元細(xì)胞。但部分受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的恢復(fù)，與肌肉組織重新建立連接等，都需要一定的時(shí)間。”樊東升說(shuō)，“因此早期患者臨床癥狀的改善不太顯著，直到1年多后才逐漸觀察到效果?！?/p>

據(jù)了解，除了中、美兩國(guó)，目前Tofersen已陸續(xù)獲得了日本、韓國(guó)、歐盟、加拿大等國(guó)家或地區(qū)的認(rèn)可。

值得一提的是，英國(guó)監(jiān)管部門仍對(duì)Tofersen的成本效益比持保守態(tài)度。2024年10月，英國(guó)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病協(xié)會(huì)在線發(fā)起請(qǐng)?jiān)?，呼吁政府盡快批準(zhǔn)Tofersen上市并納入支付體系，以挽救眾多絕望中的患者和家庭。

漸凍癥治療新時(shí)代

樊東升告訴“醫(yī)學(xué)界”，結(jié)合目前的臨床研究，以及國(guó)外專家團(tuán)隊(duì)的反饋，推測(cè)Tofersen的最終療效大致可分為兩種情況。

“針對(duì)發(fā)病已久，且疾病進(jìn)展迅速的漸凍癥患者，短期內(nèi)Tofersen或能延緩疾病進(jìn)展，但已經(jīng)出現(xiàn)的病理改變，仍在持續(xù)損傷患者的神經(jīng)細(xì)胞。就像一輛高速行駛的列車，即便踩了剎車，也很難立即將其停下?！?/p>

“而對(duì)于病情進(jìn)展相對(duì)緩慢的患者，比如我們治療的這名女性，通過(guò)及時(shí)用藥，輔以 神經(jīng)康復(fù) 訓(xùn)練、呼吸營(yíng)養(yǎng)支持等手段，有望在一段時(shí)間后徹底終止疾病進(jìn)程。長(zhǎng)期來(lái)看，患者臨床癥狀的逆轉(zhuǎn)和改善也是有可能的。”樊東升說(shuō)。

樊東升強(qiáng)調(diào)，由于 ALS 屬于神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)細(xì)胞損害會(huì)隨時(shí)間推移而加劇，因此及時(shí)診斷、盡早治療，是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。

“ 若出現(xiàn)不明原因的進(jìn)行性肌肉無(wú)力、肌肉跳動(dòng)（束顫）或肌肉萎縮等癥狀，應(yīng)高度警惕，及時(shí)前往神經(jīng)內(nèi)科專病門診就診，爭(zhēng)取寶貴的治療時(shí)間窗。 ”

“如果是有漸凍癥家族史的人群，即便還未出現(xiàn)健康問(wèn)題，也建議盡早前往醫(yī)院進(jìn)行檢查。如果發(fā)現(xiàn)基因、相關(guān)生物標(biāo)志物、肌電圖等異常，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察，經(jīng)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估后，一部分人可以在發(fā)病前就啟動(dòng)藥物治療，將漸凍癥‘扼殺在搖籃里’。”樊東升說(shuō)。

但遺憾的是，Tofersen僅能治療 SOD-1 突變的 ALS 患者，而迄今已有超過(guò)40個(gè)基因被認(rèn)為和 ALS 相關(guān)， SOD-1 突變僅占到所有 ALS 的2%。

針對(duì)更多類型的 ALS ，樊東升表示，目前他和團(tuán)隊(duì)已聯(lián)合開(kāi)展了多項(xiàng)研究，涵蓋基因治療、單克隆抗體、干細(xì)胞再生療法等多個(gè)技術(shù)路線。全球范圍內(nèi)，近年來(lái)該領(lǐng)域同樣發(fā)展迅速，其中同為小核酸類藥物的ION363已進(jìn)入 III 期臨床，治療 FUS 基因突變的 ALS 患者。

盡管目前治療的可及性依舊有限，但在樊東升看來(lái)，Tofersen的臨床應(yīng)用是一個(gè)新的里程碑，代表著漸凍癥正式進(jìn)入精準(zhǔn)診療的新時(shí)代。

“ 過(guò)去，臨床醫(yī)生治療漸凍癥，只能采取‘ 頭痛醫(yī)頭 、 腳痛 醫(yī)腳’的策略。而Tofersen作為漸凍癥的首個(gè)疾病修飾療法，針對(duì)病因治療，有希望徹底改變疾病進(jìn)程。我們有理由相信，此后還會(huì)有更多類似的新藥上市，惠及更廣泛的漸凍癥患者。”樊東升說(shuō)。

參考文獻(xiàn)：

1.Miller, T. M., Cudkowicz, M. E., Genge, A., Shaw, P. J., Sobue, G., Bucelli, R. C., ... & Lane, R. (2022). Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine, *387*(12), 1099-1110.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204705

2.國(guó)內(nèi)首批、浙江首針！托夫生注射液落地市一醫(yī)院，開(kāi)啟漸凍癥治療新篇章

https://mp.weixin.qq.com/s/01B_95Th2PycRDC2Aa6jjQ

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：臧恒佳

編輯：張金金

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