2025年5月1日，《柳葉刀》（IF=98.4）發表了一篇關于胃癌的綜述文章，全面介紹了胃癌的流行病學特征、風險因素、診斷、治療以及未來研究方向。文章強調了胃癌在全球范圍內的疾病負擔，并詳細探討了從早期篩查到晚期治療的多學科管理方法。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00052-2

流行病學

胃癌是全球第五大癌癥，每年新發病例接近100萬，死亡人數超過65萬[1,2]。其發病率在全球范圍內存在顯著的地理差異，東亞、南美洲和東歐的發病率最高，而在男性中的發病率高于女性。盡管過去一個世紀胃癌的年齡標化發病率有所下降，但由于亞洲人口老齡化，總病例數仍在增加。

圖. 胃癌的全球發病率

圖. 胃癌的全球發病率和死亡率

圖. 按發病率和死亡率排名的最常見癌癥

胃癌的發病還與解剖位置和亞型有關，與飲食和幽門螺桿菌相關的胃癌發病率在過去二十年中有所下降，但與肥胖和社會人口學因素相關的近端腫瘤發病率卻在上升。此外，早發胃癌（<50歲）的發病率上升，尤其是在1980-1994年出生的人群中，其發病率是1950年代出生人群的兩倍[3]。早發胃癌通常具有更具侵襲性的生物學特征，如未分化腫瘤、彌漫型組織學亞型和印戒細胞癌，預后較差。

癥狀與診斷

胃癌的常見癥狀包括消化不良、食欲減退、體重減輕和腹痛。診斷主要依賴內鏡檢查和活檢，CT掃描是評估轉移性疾病的金標準。PET-CT在某些情況下有助于檢測隱匿性轉移。內鏡超聲可用于識別早期、非轉移性腫瘤，而診斷性腹腔鏡檢查對于無影像學轉移證據的患者進行全面圍手術期分期至關重要。

風險因素

幽門螺桿菌感染是胃癌的主要風險因素，約75%的胃癌歸因于此[4]。環境因素如高鹽飲食、肥胖、胃食管反流和Barrett食管也與胃癌的發生有關。此外，EB病毒、吸煙、飲酒、家族史和社會經濟地位等也是胃癌的風險因素。約10%的胃癌患者有家族聚集現象，但已知的遺傳突變僅占全球胃癌負擔的1%-3%[5]。

手術治療

手術切除是胃癌治療的核心。胃癌手術切除的原則包括：（1）切除原發腫瘤并達到清晰的切緣（R0切除）以及足夠的淋巴結清掃，以提高生存率；（2）最小化術后并發癥，以便能夠進行輔助全身治療；（3）進行重建以恢復胃腸道的連續性，從而提高生活質量。

內鏡手術

內鏡黏膜切除術（EMR）和內鏡下黏膜剝離術（ESD）是早期胃癌的主要治療方法。內鏡切除的主要問題是淋巴結轉移的風險，T1b期癌癥患者中淋巴結轉移的風險可達20%[6]。聯合ESD的前哨淋巴結手術或許可以降低局部區域復發的風險，但需要進一步研究。

淋巴結清掃范圍

關于D1與D2淋巴結清掃的爭論已經通過隨機試驗的結果得到了解決，這些試驗傾向于支持D2淋巴結清掃。D2淋巴結清掃目前是局部進展期胃癌的標準治療方案。盡管在亞洲國家已成為標準，但在美國和歐洲的醫療中心，淋巴結清掃的質量參差不齊。術中照片和視頻評估對于提高手術標準至關重要。多項研究正在探索孤立性腹膜后或主動脈旁淋巴結轉移灶切除的腫瘤學獲益與手術風險的平衡。

圖. 胃癌手術

根據腫瘤位置劃分的胃癌最常見手術類型示意圖：遠端胃切除術（紅色）針對幽門腫瘤，近端胃切除術（藍色）針對賁門和胃食管部交界處腫瘤，全胃切除術（紫色）針對體部或范圍更廣的腫瘤。右側插圖顯示D1和D2淋巴結的分布情況。

局部晚期胃癌的多模式治療

局部進展期胃癌的治療目標是實現根治。對于可切除的胃癌，輔助治療與手術相結合的選擇因地區而異。然而，隨著流行病學的演變，治療策略也在相應地發生變化。

輔助治療

在東亞地區，與世界其他地區相比，更多患者為早期胃癌。因此，對于復發風險較高的患者，建議在D2胃切除術后進行輔助化療。對于亞洲患者，如果復發風險較低（Ⅱ期），或者存在合并癥而無法耐受雙藥化療，推薦S-1（替吉奧）單藥治療1年作為標準方案；而對于中高危或高危可切除胃癌（Ⅲ期）患者，建議采用雙藥化療方案，例如6個月的卡培他濱聯合奧沙利鉑（CAPOX）、S-1聯合奧沙利鉑（SOX）或多西他賽聯合S-1。

在非亞洲患者中，不含新輔助化療的單純輔助化療并未改善胃癌患者的生存率，盡管meta分析表明輔助化療有小幅度的生存獲益[7]。對于非亞洲患者，CAPOX也可以作為輔助化療方案。

新輔助治療

在亞洲以外地區，患者更常被診斷為局部進展期但可切除的胃癌，且腫瘤位置更傾向于近端。術前新輔助化療或圍手術期化療可以縮小腫瘤以便于手術切除，并且比單獨手術更能提高生存率，這是亞洲以外地區可切除胃癌或胃食管交界處癌的標準治療方案，其中FLOT方案（氟尿嘧啶、奧沙利鉑和多西他賽）的證據最為充分。對于可能因毒性問題而擔憂的患者，可以考慮鉑類和氟嘧啶類藥物的雙藥方案。

在新輔助化療和手術之后，建議進行后續的輔助化療，即使在高危患者中，輔助化療似乎也能提高生存率，但耐受性仍然是一個挑戰。在亞洲地區，新輔助化療用于治療局部進展期或體積較大的腫瘤（cT4）正在不斷發展。

PRODIGY試驗評估了在可切除的局部進展期胃癌患者中，術前多西他賽、奧沙利鉑和S-1聯合D2手術以及術后S-1輔助治療的方案，顯示出相比單獨手術加術后S-1的總生存率改善[8]。RESOLVE試驗的結果表明，在接受D2胃切除術的患者中，圍手術期SOX方案比輔助CAPOX化療的生存率有所提高[9]。因此，在亞洲，圍手術期化療的建議僅限于T4a期伴淋巴結陽性或大體積淋巴結轉移的患者。

術后放療

放化療曾是胃癌切除術后的一種治療選擇。但包括CRITICS和ARTIST在內的試驗顯示，即使對高風險患者，術后放療也無獲益[10,11]。因此，除D0或D1淋巴結清掃或R1切除外，放療不再常規推薦用于術后治療。

基于CROSS試驗結果，1型和2型胃食管結合部癌患者可選擇圍手術期化療或新輔助放化療[12]。ESOPEC試驗顯示，對于可手術的食管或胃食管結合部腺癌患者，圍手術期FLOT方案優于新輔助CROSS方案（卡鉑和紫杉醇的放化療），可改善總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）[13]。基于ESOPEC結果，放化療不再是交界處腫瘤的首選。TOPGEAR試驗比較了術前放化療聯合圍手術期化療與單純圍手術期化療在可切除胃或胃食管結合部癌患者中的效果，結果顯示增加術前放化療未能改善OS或PFS，兩組治療相關毒性相似[14]。

靶向治療和免疫治療

雖然許多抗體藥物在晚期胃食管結合部或胃癌中能有效提高生存，但尚未有任何藥物獲批用于可手術切除的患者。HERFLOT[15]、PETRARCA[16]和INNOVATION 2期[17]試驗評估了曲妥珠單抗及曲妥珠單抗-帕妥珠單抗聯合化療方案在HER2陽性胃食管結合部或胃癌患者中的療效。結果顯示這些方案提高了病理完全緩解率，但由于樣本量小，試驗統計效力不足以明確生存獲益。

晚期胃癌的系統治療

對于晚期胃癌，系統化療可改善生存率和生活質量。一線治療通常采用鉑類和氟嘧啶類藥物的雙藥化療方案，中位生存期可達13-20個月。免疫檢查點抑制劑與鉑類雙藥化療已成為HER2陰性晚期胃癌的標準治療方案。對于HER2陽性胃癌，曲妥珠單抗聯合化療可顯著提高生存率。此外，針對CLDN18.2的藥物在治療HER2陰性、CLDN18.2陽性晚期胃癌中也顯示出療效。

圖. 晚期或轉移性胃癌的治療

新靶點和新方向

胃癌治療領域正在不斷探索新的靶點和治療方法，以應對疾病的復雜性和異質性。FGFR2b、TROP2、CAPRIN1和DKK1等新靶點的研究正在取得進展。同時，抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體和新型免疫檢查點抑制劑等新興治療方法也在臨床試驗中展現出潛力。

下圖總結了胃癌治療的現有靶點和新靶點：

圖. 胃癌治療的靶點

現存挑戰及未來方向

盡管在胃癌的分子特征、靶向治療及免疫療法研發方面已取得重大進展，但疾病異質性、治療耐藥性以及全球多個地區創新療法可及性不足等問題依然存在。既往被視為"不可成藥"的靶點（如胃癌中常見突變的KRAS和TP53），如今已有藥物進入臨床試驗階段，但仍處于早期研究。

在晚期胃癌治療中，理解生物標志物共表達機制及優化治療序貫策略至關重要。CLDN18.2和PD-L1等眾多靶點并非致癌驅動因素，且常同時出現，這使得治療決策更趨復雜。

對于這些挑戰，未來需要采取融合精準醫療、免疫治療和靶向治療進展的多維策略。提升早期檢測能力和推行多學科協作診療模式對改善患者預后具有關鍵意義。

本文整理自： Lancet. 2025;405(10494):2087-2102.

參考文獻：

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17. Proc Am Soc Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):4057.

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