羅偉仁. 重新思考腫瘤[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(6): 463-467. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250401-00145.

摘 要

在過去半個世紀的全球抗癌斗爭中，無論是腫瘤基礎(chǔ)研究還是臨床實踐，幾乎所有探索均圍繞“體細胞突變”這一理論展開，比如在分子分型、個體化精準醫(yī)學、基因治療、新抗原腫瘤疫苗研發(fā)以及測序技術(shù)開發(fā)等諸多方面。即便近年備受矚目的腫瘤微環(huán)境研究，包括腫瘤免疫方向，其最終歸因仍往往指向癌細胞或微環(huán)境細胞中的某些特定基因和突變。然而，“體細胞突變”范式并未為臨床帶來真正有效的腫瘤治愈路徑，倘若繼續(xù)以該理論為主導框架，顯然難以在腫瘤的理解與治療上取得實質(zhì)性進步。因此，在腫瘤研究史的這個關(guān)鍵十字路口，一場徹底的新思維變革迫在眉睫。文章闡述了腫瘤系統(tǒng)為理解腫瘤本質(zhì)所帶來的新視角，腫瘤生態(tài)學的基本原理及其在治療中的潛在應用，并探討了生態(tài)病理學這一新興領(lǐng)域的理論框架與研究意義。呼吁要摒棄當前主導的腫瘤線性還原舊范式，更重要的是，致力于為后基因組時代的新腫瘤學和腫瘤生態(tài)哲學搭建一個切實可行且系統(tǒng)化的認知框架，以推動攻克惡性腫瘤這一社會目標。

【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；體細胞突變；腫瘤系統(tǒng)；腫瘤生態(tài)學與進化；生態(tài)病理學

當今，我們正站在腫瘤研究歷史的一個關(guān)鍵十字路口。得益于過去數(shù)十年醫(yī)學技術(shù)的飛速發(fā)展，全球及我國惡性腫瘤患者生存情況已顯現(xiàn)出積極趨勢。然而，在后基因組時代，盡管基于基因組學和其他多組學的研究進展迅速，數(shù)百種抗癌新藥相繼問世，但大多數(shù)腫瘤類型仍難以實現(xiàn)長期無病生存，完全治愈的病例更是罕見。或許是時候重新思考腫瘤的存在本質(zhì)、系統(tǒng)特征和生態(tài)模式，為腫瘤學研究范式打開新的一扇窗。

一

腫瘤學研究范式

“體細胞突變”理論是現(xiàn)代腫瘤學研究的主流范式，其認為特定基因的突變或表達失調(diào)是惡性腫瘤發(fā)生的根本驅(qū)動因素。這一概念可追溯至1914年Theodor Boveri的里程碑式專著《惡性腫瘤的起源》，該假說認為，惡性腫瘤是由染色體異常引起。20世紀上中葉，科學家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了很多致癌病毒能夠在動物體內(nèi)誘導惡性腫瘤，因此普遍認為腫瘤是由病毒引起的。1976年，Harold Varmus和Michael Bishop發(fā)現(xiàn)所謂病毒致癌基因并非源自病毒，而是正常細胞本身。這些基因在某些情況下被激活（如通過突變）而促進了腫瘤的發(fā)生。1980年代，Robert Weinberg克隆出首個原癌基因（RAS）和抑癌基因（RB1），自此腫瘤領(lǐng)域便掀起了基因與分子研究的狂潮。以“體細胞突變”理論為核心范式、以DNA和基因突變?yōu)閿⑹龇绞降难芯靠蚣苡纱舜_立并根深蒂固，“沒有基因就沒有機制”這樣的觀念深刻烙印在蓬勃發(fā)展的分子分型和個體化精準醫(yī)學中。

自1953年DNA結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)以來，測序技術(shù)迅猛發(fā)展，我們對單個癌細胞的認識達到了前所未有的深度。但在收獲這些勝利果實的同時，卻不自覺地陷入了一個狹隘視角，即認為所有癌生物學現(xiàn)象均可由DNA解析。近年來腫瘤微環(huán)境備受關(guān)注，3D類器官技術(shù)奠基人Mina J Bissell早在2001年就指出，癌細胞與其周圍組織共同構(gòu)成了新的功能“器官”。許多研究借助單細胞測序或結(jié)合蛋白組等技術(shù)探索腫瘤微環(huán)境或腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，但最終仍將根本驅(qū)動因素歸結(jié)為某些特定基因和突變。在臨床實踐中，表征和靶向致癌“驅(qū)動突變”是重中之重。然而，當檢測結(jié)果與主流范式不符，如靶向藥物療效不佳時，我們往往未能反思治療策略背后的邏輯局限性，而是加大投入（包括通過人工智能）去尋找更關(guān)鍵的腫瘤基因。

我們至今仍能在美國國家癌癥研究所官網(wǎng)看到以下描述：惡性腫瘤是一種基因病，即由調(diào)控細胞功能的基因發(fā)生改變所引起。2024年《自然》評論雖主張重新審視肺癌、乳腺癌、前列腺癌這樣的腫瘤命名方式，卻倡導基于突變和分子分型的分類方法。實際上，我們不應局限于從基因或分子的線性視角尋找答案，腫瘤學研究亟需一場徹底且系統(tǒng)的新思維變革。

二

腫瘤系統(tǒng)

過去數(shù)十年中，除了主導的體細胞突變范式外，也有研究者提出其他視角。例如，“惡性腫瘤是慢性病”這一觀點早在1950年代便由國外學者通過臨床案例提出，后被WHO官方定義。事實上，Theodor Boveri并沒有忽視組織的重要性，他提出細胞與周圍環(huán)境（包括生物體）是一個整體，這或許是腫瘤首個系統(tǒng)觀點。接下來，Willy Meyer和Kathleen J Deighton均提出“惡性腫瘤是系統(tǒng)性疾病”這一命題。1980年代，Mina J Bissell在微環(huán)境與腫瘤“動態(tài)互惠”方面的奠基性研究，革命性改變了腫瘤學和組織穩(wěn)態(tài)領(lǐng)域。“組織結(jié)構(gòu)場理論”也強調(diào)癌細胞與周圍基質(zhì)環(huán)境的相互作用。系統(tǒng)生物學創(chuàng)始人Denis Noble2013年提出，生物系統(tǒng)中不存在特權(quán)級別的因果關(guān)系，DNA并非遺傳信息的唯一傳遞者。

近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的多種細胞狀態(tài)與其起源細胞的發(fā)育層次密切相關(guān)，由此提出“發(fā)育約束模型”，將腫瘤異質(zhì)性的起因與發(fā)育限制統(tǒng)一起來，為理解腫瘤細胞行為提供了新的見解。微生物群落可調(diào)節(jié)宿主的先天免疫應答，從而在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用。中樞/外周神經(jīng)與腫瘤及免疫系統(tǒng)之間的復雜反饋作用，也為“惡性腫瘤是系統(tǒng)性疾病”提供了有力支撐。此外，腫瘤本身及治療可造成機體惡病質(zhì)、凝血障礙和心臟、肝臟和肺等多器官系統(tǒng)損害，也可與其他機體并存疾病如結(jié)核等互作（腫瘤器官病學）。

在復雜系統(tǒng)研究中，還原論將復雜生命現(xiàn)象逐級拆解（器官、組織、細胞、分子），建立線性因果關(guān)系（如基因突變導致某蛋白異常，導致某疾病表型），進行精準干預（如針對特定分子靶點開發(fā)藥物）。但正如專注于汽車零部件難以有效解決復雜的交通問題，單一的基因視角難以應對更高系統(tǒng)層次的腫瘤現(xiàn)象。有研究大膽摒棄還原論意義上的基因和分子“機制”，轉(zhuǎn)而探尋免疫逃逸閾值這一中尺度結(jié)構(gòu)，認為免疫衰老才是許多腫瘤發(fā)病率隨年齡增長的主要原因，而非突變積累；對于腫瘤未來治療方法，包括預防性療法，增強衰老免疫系統(tǒng)的功能似乎比限制基因突變更可行。

總而言之，這些系統(tǒng)性洞見與探索逐步匯聚成一股不可忽視的力量，對“惡性腫瘤是基因病”這一傳統(tǒng)理念提出了新的質(zhì)疑，并孕育出全新的“腫瘤系統(tǒng)觀”，其中涵蓋了“腫瘤科學進步觀”“關(guān)系本體論”“治療尼采效應”“細胞吸引子”“達爾文進化論”“返祖現(xiàn)象”“超越腫瘤狀態(tài)”等新理念，為我們深入理解腫瘤本質(zhì)構(gòu)建了一個高屋建瓴的認知框架。

三

腫瘤生態(tài)學

生態(tài)學這門學科強調(diào)的是生物與環(huán)境之間，以及同種或異種生物之間的相互作用。從根本上說，就是要回答達爾文提出的“物競天擇、適者生存”這一生物進化與適應問題。腫瘤生態(tài)系統(tǒng)涵蓋細胞種群、基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)、免疫-代謝環(huán)境、微生物及分子信號的多層級交互，具有高度自組織性和等級異質(zhì)性，在復雜微環(huán)境中智能互作，并基于生態(tài)進化動力學原理作出優(yōu)化決策。例如，在治療壓力、酸性和缺氧等惡劣環(huán)境下，癌細胞通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化實現(xiàn)生態(tài)趨同適應。腫瘤治療抗性、復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移本質(zhì)上是一個進化過程，“干性”是腫瘤細胞社會在進化壓力下形成的生存策略，其本質(zhì)是癌細胞通過模擬正常干細胞的自我更新和多能性特性，在惡劣微環(huán)境或治療壓力中獲得“適者生存”的進化優(yōu)勢。

血管生成誘導、免疫逃逸、促瘤炎癥、多態(tài)性微生物組等“腫瘤特征”，可視為影響腫瘤種群適應度的表型或生態(tài)因子。基因組不穩(wěn)定和突變促進了種群多樣性與進化適應，其他腫瘤特征則通過生存和繁殖動力學影響腫瘤細胞的生態(tài)適應。需強調(diào)的是，腫瘤細胞及微環(huán)境細胞均涉及競爭、代謝和抗性等生態(tài)與進化進程。例如，某些癌細胞表型擅長逃逸免疫識別，另一些則在酸性或缺氧環(huán)境中更具適應能力。腫瘤微環(huán)境作為一種自然選擇壓力，決定了哪些表型得以存活或被淘汰。主流觀點認為，突變“驅(qū)動”了腫瘤耐藥性進化，這無疑構(gòu)成當前治療的一大障礙。當患者出現(xiàn)復發(fā)時，通常只能被動地尋找所謂更有效的靶向藥。因此需回歸達爾文進化論的原本思想，即初始遺傳表型與持續(xù)的基因多樣化使種群能夠通過自然選擇實現(xiàn)行為改變和適應。如此一來，多樣化和選擇均可成為臨床治療干預的主題。例如，我們可以借鑒物種滅絕原理，通過減弱腫瘤可進化性、破壞其棲息地以及施加多樣化選擇壓力，從而提升潛在療效。

腫瘤轉(zhuǎn)移與自然界中外來物種擴散具有諸多相似之處。例如，入侵生態(tài)學中的生物抵抗假說、競爭力增強進化假說、最佳防御理論、天敵解脫假說及互利助長假說，可用于解釋外來物種與本土物種的互作機制，對理解腫瘤轉(zhuǎn)移具有重要啟示作用。這與1889年Stephen Paget提出的“種子與土壤”假說一致，即轉(zhuǎn)移事件并非隨機發(fā)生或因為“壞運氣”，而是取決于繼發(fā)部位的“土壤”環(huán)境，包括多種基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)、免疫狀態(tài)等，需支持或促進腫瘤細胞定植。腫瘤入侵到棲息地斑塊很可能通過自我播種和信息流動與供體區(qū)域重建聯(lián)系，腫瘤轉(zhuǎn)移亦可能是一個多向而非單向過程。此外，繁殖體壓力假說表明，入侵事件（即腫瘤轉(zhuǎn)移）的數(shù)量和頻率增加將提升其成功的概率。也就是說，原發(fā)瘤釋放循環(huán)腫瘤細胞的數(shù)量和速率越高，癌細胞在遠處器官成功定植的可能性就越大。

另一方面，原發(fā)灶中的癌細胞還可以通過糖酵解途徑增強周邊微環(huán)境酸性，從而抑制競爭性癌細胞并誘導細胞外基質(zhì)重塑，為腫瘤入侵創(chuàng)造有利條件。反過來，細胞外基質(zhì)重塑等微環(huán)境變化又會促進癌細胞增殖和入侵，形成“互惠”的共生關(guān)系。值得注意的是，硬化細胞外基質(zhì)可以在沒有任何DNA突變下直接影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)生態(tài)系統(tǒng)中，黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌的進展更依賴氧化磷酸化而非糖酵解代謝途徑，可能是腫瘤生態(tài)擴散過程中由選擇壓力引起的風險分散策略演化。

盡管近年來單細胞研究備受矚目，但驗證單細胞之外的概念（例如癌前病變、早期浸潤以及休眠階段的微觀生態(tài)位）或有更為深遠的意義。事實上，很多時候轉(zhuǎn)移并非晚期事件，甚至始于原位癌階段。在宏觀層面，面對全球尤其是我國腫瘤發(fā)病和死亡人數(shù)逐年上升的嚴峻形勢，若從生態(tài)病因?qū)W、行為生態(tài)學以及比較腫瘤學等角度研究不同體型物種的腫瘤發(fā)病率，將更可能揭示人類腫瘤易感性的關(guān)鍵因素，從而為腫瘤防治提供新視角。解析腫瘤生態(tài)系統(tǒng)可以為現(xiàn)代腫瘤學研究和治療策略帶來啟發(fā)，如通過類器官共培養(yǎng)模型模擬“種子-土壤”互作；研究腫瘤微環(huán)境動態(tài)交互模式隨治療發(fā)生的適應性改變，實現(xiàn)早期干預并降低轉(zhuǎn)移風險；將腫瘤轉(zhuǎn)移視為“生態(tài)系統(tǒng)外來物種入侵”，借鑒生態(tài)位競爭理論、競爭-定植權(quán)衡和阿利效應設(shè)計綜合干預策略等。

四

腫瘤生態(tài)病理學

現(xiàn)代醫(yī)學之父William Osler曾言：“病理學為醫(yī)學之本。”我國現(xiàn)代病理學起源于20世紀初，經(jīng)梁伯強等前輩病理學家的不懈努力，逐步發(fā)展壯大并取得了巨大成就。在此基礎(chǔ)上，通過應用生態(tài)學及進化原理研究人類疾病的病因、發(fā)病機制、病理變化及其轉(zhuǎn)歸，筆者提出了“生態(tài)病理學”（ecological pathology）這一概念。

在腫瘤這一多維時空的病理生態(tài)系統(tǒng)中，不同類型的癌細胞種群相互共存、通訊與競爭，同時與微環(huán)境生物組分（包括上皮細胞、病原體、成纖維細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞等）以及非生物因素（如外在生態(tài)環(huán)境、社會心理因素、機體內(nèi)部物理和pH環(huán)境、晝夜節(jié)律等）構(gòu)成了生態(tài)命運共同體。癌細胞種群通過通訊、合作、競爭等活動尋求適應環(huán)境的策略，包括共存、壞死、擬態(tài)等，而這反過來促使免疫細胞和成纖維細胞等其他種群細胞進行策略調(diào)整，如將競爭和捕食關(guān)系演變?yōu)榛ダ采P(guān)系，進而推動雙方共同進化和適應，最終導致腫瘤生態(tài)演替和景觀異質(zhì)性的形成。這些基本的生態(tài)機制可以很好地解釋鏡下癌細胞與間質(zhì)的復雜病理改變。因此，我們需將基質(zhì)破壞和免疫表型等腫瘤地理和生態(tài)改變或結(jié)合人工智能納入當前組織病理學診斷的考量當中。

桑基魚塘是我國常見的傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)生態(tài)養(yǎng)殖模式，桑樹為蠶提供食物和棲息地，蠶糞和掉落腐爛的桑葉可為魚塘施肥或作為魚的食物，魚塘的淤泥用于種植桑樹。這與腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的動態(tài)互惠類似。腫瘤例如鼻咽癌組織中的梭形癌細胞常見于侵襲邊緣或間質(zhì)侵犯區(qū)域，其具有上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細胞特性，是復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要形態(tài)學標志；而從生態(tài)學角度看，這實際反映了癌細胞種群間的競爭及對周邊環(huán)境的生態(tài)適應。“邊緣效應”是一個生態(tài)學概念，指的是在不同群落或生態(tài)系統(tǒng)的過渡帶，往往結(jié)構(gòu)更復雜，物種多樣性更高，生產(chǎn)力也較高。在腫瘤生態(tài)地圖中，其侵襲邊緣就類似于生態(tài)過渡區(qū)，在這一區(qū)域中促進腫瘤進展的免疫細胞或血管細胞特別集中，是腫瘤干細胞生態(tài)位所在。假性缺氧表型也通常出現(xiàn)在腫瘤邊緣，其揭示了腫瘤細胞在不利環(huán)境中的適應潛能和擴散演化策略。減少子代細胞競爭、避免空間過度擁擠以及尋找更優(yōu)生存環(huán)境等生態(tài)因素可能構(gòu)成了推動這一策略形成的進化壓力。總而言之，腫瘤中的地緣生態(tài)學是一個極具防治前景和值得深入探究的領(lǐng)域。

腫瘤作為一種獨特的物種形成事件，通過調(diào)控微環(huán)境的條件與資源，促進自身生長。這種進化策略被稱為病理性生態(tài)位構(gòu)建。例如，惡性細胞的產(chǎn)生驅(qū)動了組織駐留基質(zhì)細胞和浸潤性單核細胞分化為腫瘤相關(guān)成纖維細胞和巨噬細胞，通過交換營養(yǎng)物質(zhì)、代謝中間體和生長因子，形成了促進腫瘤生長的代謝生態(tài)系統(tǒng)。為了清除轉(zhuǎn)化細胞，特異性T細胞被招募到腫瘤組織中，然而，由于營養(yǎng)供應不足、代謝廢物和免疫調(diào)節(jié)代謝物增多、生物物理限制、抑制性配體的表達和抗炎細胞因子的富集，這樣的“沼澤”微環(huán)境呈現(xiàn)出免疫抑制生態(tài)，損害抗腫瘤T細胞的功能和存活。因此，由于駐留細胞持續(xù)的代謝改變，腫瘤微環(huán)境對T細胞變得越來越敵對。值得注意的是，這種免疫抑制不僅發(fā)生于原發(fā)瘤部位，還可能通過全身系統(tǒng)性擴散，從而為遠處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利的免疫-代謝生態(tài)位。

抗性是腫瘤治療過程中的巨大挑戰(zhàn)。放化療雖然能夠消滅癌組織中的敏感細胞，但抗性細胞卻因競爭釋放效應獲得更多生長優(yōu)勢。這構(gòu)成了近年來“適應性治療”的理論依據(jù)，通過控制選擇壓力而非完全消滅腫瘤，追求長期疾病控制。高劑量連續(xù)治療可能加速耐藥性細胞的進化優(yōu)勢，最終導致治療失敗。基于進化的策略則通過動態(tài)調(diào)整治療強度，控制腫瘤細胞種群的進化壓力，維持敏感細胞與耐藥細胞的競爭平衡，抑制耐藥細胞的主導。此外，《腫瘤生態(tài)學與進化》一書中借鑒了自然界中的“捕食者促進作用”，提出“進化耦合”治療策略以實現(xiàn)對癌細胞種群的長期有效控制。這種策略不僅關(guān)注直接殺傷癌細胞，更強調(diào)設(shè)計“進化規(guī)則”，利用癌細胞間的競爭關(guān)系或環(huán)境依賴性，誘導癌細胞沿著特定進化路徑進入適應性“死胡同”，或迫使不同克隆在適應新環(huán)境時發(fā)生內(nèi)耗，延緩耐藥性或抑制轉(zhuǎn)移，開辟了腫瘤治療的新范式。

當前的病理學研究和診斷對基因和分子極為關(guān)注和依賴，并試圖通過整合多組學數(shù)據(jù)對各類腫瘤的分子病理特征“一網(wǎng)打盡”。洞悉腫瘤這樣復雜的系統(tǒng)性疾病，關(guān)鍵不在于對基因和分子的窮追不舍。可以這樣說，癌細胞單個基因突變所起到的作用（促癌或抑癌）和所扮演的角色（驅(qū)動、乘客還是中性）取決于其所在環(huán)境以及生態(tài)位。隨著腫瘤生態(tài)學、生態(tài)病理學等領(lǐng)域新理念的日益完善，結(jié)合多維立體病理構(gòu)建、時空腫瘤學及生態(tài)影像學等前沿技術(shù)的廣泛應用，以及腫瘤進化生態(tài)學、腫瘤入侵生態(tài)學、腫瘤修復生態(tài)學、腫瘤景觀生態(tài)學、組織生態(tài)病理學和進化病理學等亞學科的拓展，必將為這些領(lǐng)域開辟廣闊的研究和應用前景。筆者樂觀地預見，未來展現(xiàn)在我們面前的，將不再是一張張眼花繚亂的基因分子圖，而是一幅幅賞心悅目的生態(tài)學景觀。

五

展望

問渠那得清如許？為有源頭活水來。值此中華醫(yī)學會成立110周年這一具有里程碑意義的歷史時刻，讓我們重新思考腫瘤，突破“體細胞突變”這一理論束縛，以腫瘤系統(tǒng)觀、腫瘤生態(tài)學等新理論、新思維為指導，照亮前行之路。同時，在腫瘤醫(yī)學研究與臨床實踐中實現(xiàn)知行合一，共同構(gòu)筑新腫瘤學體系，為實現(xiàn)攻克惡性腫瘤這一偉大目標而努力奮斗！

作者簡介

羅偉仁 研究員

深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學第二附屬醫(yī)院）/國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心，病理科，癌癥生態(tài)學課題組

腫瘤學博士，研究員，國家公派訪問學者，曾在勞倫斯伯克利國家實驗室、邁阿密大學米勒醫(yī)學院及哈佛大學醫(yī)學院訪學進修。研究方向為癌癥生態(tài)學，提出現(xiàn)代病理學發(fā)展新方向“醫(yī)學生態(tài)病理學”；主張“癌癥是生態(tài)病，非基因病”；構(gòu)建鼻咽癌生態(tài)學理論以及多向生態(tài)擴散模型。此外，報道全球首例危重型COVID-19病理活檢，首次發(fā)現(xiàn)肺纖維化和微血栓形成等病變。10家SCI期刊副主編或編委，130多家期刊特邀審稿人。入選2024年斯坦福大學全球前2%頂尖科學家榜單。主譯《重新思考癌癥》和《癌癥生態(tài)學與進化》。