六歲的小明（化名）被確診為急性髓系白血病（AML）時，整個家庭的天都塌了下來。AML是一種侵襲性很強的血癌，好在，它有標準的“一線”治療方案——化療。醫生告訴小明的父母，他們將使用一種叫做“阿糖胞苷（AraC）”的強效藥物，這是全世界治療AML的核心武器。

起初，治療似乎很順利，一家人仿佛看到了隧道盡頭的光。然而，幾周后，一個壞消息傳來：小明的癌細胞對化療藥物并不“感冒”，治療效果遠不及預期。醫生們用了一個專業術語——“誘導失敗”。

“為什么？”小明的爸爸紅著眼眶問醫生，“是藥不對嗎？還是孩子的病特別厲害？”

這個問題，不僅困擾著小明一家，也是全世界血液腫瘤科醫生和科學家們面臨的巨大挑戰。同樣的疾病，同樣的標準化療方案，為什么在一些患者身上效果顯著，而在另一些患者身上卻收效甚微？

今天，我們就來講述一個關于癌細胞“求生詭計”的偵探故事。科學家們通過不懈的努力，追蹤到了一種特殊的基因，揭示了它如何像一個“幕后黑手”，通過重編程癌細胞的“能量工廠”，幫助它們抵抗化療的致命打擊。這個發現，不僅解答了小明一家的困惑，也為未來攻克難治性白血病帶來了新的曙光。

浮出水面的“嫌疑人”——PRDM16基因

在醫學研究中，當一種現象反復出現時，背后往往隱藏著共同的規律。科學家們注意到，那些像小明一樣，對初始治療反應不佳的AML患者，他們的癌細胞中常常有一個共同的特征：一個名為 PRDM16的基因表現得異常活躍 。

您可以把我們的基因想象成一本巨大的指令手冊，指導著細胞的一切生命活動。PRDM16就是其中的一頁。正常情況下，它在維持我們造血干細胞的健康方面扮演著重要角色。但水能載舟，亦能覆舟。當它在癌細胞中“失控”地過度表達，尤其是以一種“縮短版”的形態（科學家稱之為 sPRDM16，s代表short，短的意思）出現時，似乎就成了一個不折不扣的“壞蛋”。

這個發現讓科學家們精神一振。難道，這個異常活躍的sPRDM16，就是導致化療失敗的“幕后黑手”嗎？

為了驗證這個猜想，研究團隊進行了一系列精密的實驗。他們構建了兩種白血病細胞模型：一種是普通的癌細胞（我們稱之為“對照組”），另一種則通過基因技術，人為地讓其sPRDM16基因“火力全開”（我們稱之為“高表達組”）。

隨后，他們用化療藥阿糖胞苷（AraC）去攻擊這兩組細胞。結果令人震驚：

對照組細胞：在藥物攻擊下，大量死亡，表現出正常的藥物敏感性。

高表達組細胞：面對同樣劑量的藥物，卻顯得“刀槍不入”，存活率遠高于對照組，表現出極強的耐藥性 。

這個實驗無可辯駁地證明了：正是這個過度活躍的sPRDM16基因，賦予了癌細胞抵抗化療的“超能力”。第一個謎題解開了，但一個更深的謎題又浮現出來。

第二章：一個出人意料的“反轉”

sPRDM16是如何幫助癌細胞抵抗化療的呢？要回答這個問題，我們得先了解一下“武器”本身。

阿糖胞苷（AraC）是一種非常經典的化療藥，它的作用機制有點像一個“偽裝者”。當細胞快速分裂、復制自己的DNA時，AraC就會偽裝成DNA的正常原料混進去，但它卻是個“殘次品”，一旦混入，就會卡住DNA復制的進程，導致整個復制鏈條崩潰，細胞最終走向死亡

因此，AraC對那些正在積極分裂、復制DNA的細胞（處于細胞周期的“S期”）殺傷力最強。

基于這個原理，科學家們最初的推測是：既然sPRDM16讓癌細胞耐藥了，那它很可能是通過讓癌細胞“慢下來”，減少分裂，從而讓AraC找不到攻擊的靶點。

然而，當他們去檢測細胞的分裂狀態時，卻看到了一個完全出乎意料的景象：那些sPRDM16高表達的耐藥細胞，不僅沒有“龜縮”起來，反而比普通癌細胞分裂得更活躍、更頻繁！

這完全不合常理！這就好比一個本該害怕子彈的敵人，非但沒有躲進掩體，反而沖到了槍林彈雨的最前線。這個驚人的“反轉”讓研究陷入了僵局，也預示著，癌細胞的耐藥機制，比我們想象的要復雜得多。常規的“作案手法”解釋不通，那么，一定有另一套不為人知的“能量陰謀”。

第三章：追蹤能量流——癌細胞的“超級引擎”

既然從細胞分裂的角度找不到答案，聰明的科學家們立刻轉換了思路。一個細胞要生存、要分裂、要抵抗外界打擊，都需要巨大的能量。能量從哪里來？來自細胞內的“能量工廠”——線粒體。

線粒體通過一種叫做“氧化磷酸化（OxPHOS）”的過程，像一個高效的內燃機，將我們攝入的營養物質轉化為細胞可以直接使用的能量貨幣（ATP）。

研究團隊決定深入探究sPRDM16高表達的癌細胞，看看它們的“能量代謝”系統到底有什么不同。他們運用了強大的“轉錄組測序”技術，這項技術可以一覽無余地看到細胞中成千上萬個基因的活躍狀態。

分析結果令人豁然開朗：

在sPRDM16高表達的癌細胞中，與線粒體功能和氧化磷酸化相關的所有基因，幾乎都處于“全速運轉”的狀態 。

為了眼見為實，他們又進行了一項名為“線粒體壓力測試”的實驗。這個實驗可以實時監測線粒體消耗氧氣的速率，從而判斷其工作效率。結果顯示，耐藥的癌細胞，其線粒體的基礎呼吸和最大呼吸能力都遠超普通癌細胞 。

打個比方，普通癌細胞的線粒體就像一臺家用小轎車的發動機，而sPRDM16高表達的耐藥癌細胞，則擁有了一臺F1賽車級別的“超級引擎”。它們瘋狂地燃燒“燃料”，產生源源不斷的能量，這種強大的能量狀態，似乎構建起了一道堅固的“能量護盾”，抵御了化療藥物的攻擊。

至此，案情的核心逐漸清晰：sPRDM16通過重塑癌細胞的代謝模式，將其從一個普通能耗的細胞，變成了一個依賴線粒體供能的“能量怪物”，而正是這種“高能”狀態，構成了其耐藥性的基礎。

第四章：揭秘“陰謀”的操縱鏈條

新的問題又來了：sPRDM16這個“幕后黑手”，是如何啟動并操控這臺“超級引擎”的呢？它自己并不直接參與能量代謝，它一定是通過指揮下游的“小弟”來完成這一切。

順著這條線索，科學家們繼續深挖，最終鎖定了一個在癌癥研究領域“臭名昭著”的基因——MYC。

MYC是一個極其強大的“癌基因”，像一個獨裁的國王，可以調控上千個下游基因，控制著細胞的生長、分裂和代謝。研究發現，在sPRDM16高表達的細胞里，MYC基因也被激活，表達水平顯著升高 。

原來，sPRDM16是通過“喚醒”MYC這個沉睡的“國王”，來發號施令。

那么，MYC國王下達的第一個命令是什么呢？

研究發現，MYC上調了一個名為SLC1A5的基因的表達 。SLC1A5是什么？它是一個位于細胞膜上的“谷氨酰胺轉運蛋白” 。它的唯一工作，就是像一個勤勞的搬運工，不斷地把細胞外的一種營養物質——谷氨酰胺，搬運到細胞內部。

谷氨酰胺是一種氨基酸，對于高速運轉的線粒體來說，它是一種極其重要的“特供燃料”。一旦進入細胞，谷氨酰胺就會被加工，進入線粒體的“三羧酸循環”（TCA循環），為“超級引擎”（氧化磷酸化）提供源源不斷的動力 。

現在，整個“犯罪鏈條”完整了：

幕后黑手 (sPRDM16)發出指令。

國王 (MYC) 被喚醒并掌權 。

國王下令打開“城門”(SLC1A5被激活) 。

“特供燃料”(谷氨酰胺)源源不斷地涌入城內。

城內的“超級引擎”(線粒體OxPHOS)獲得充足燃料后，開足馬力，產生巨大能量。

最終，這股強大的能量幫助癌細胞抵御了化療藥物（AraC）的攻擊，導致耐藥 。

第五章：釜底抽薪——讓“能量陰謀”破產

這個邏輯鏈條聽起來天衣無縫，但科學的魅力在于驗證。如果這個理論是正確的，那么，只要我們切斷這個鏈條中的任何一環，是不是就能瓦解癌細胞的防御，讓化療藥物重新生效呢？

研究團隊設計了堪稱“點睛之筆”的實驗：

第一招：直擊引擎——抑制線粒體

他們使用了一些藥物來直接抑制線粒體的功能。其中一種，甚至是大家非常熟悉的二甲雙胍——治療糖尿病的常用藥，它恰好就有抑制線粒體呼吸鏈的功能。

當他們將二甲雙胍與化療藥AraC聯合使用時，奇跡發生了：原本耐藥的sPRDM16高表達細胞，其“超級引擎”被強制熄火，能量護盾消失，它們在AraC面前不堪一擊，耐藥性被徹底逆轉了！

第二招：擒賊擒王——抑制MYC

既然MYC是“國王”，那直接把它控制住會怎么樣？研究人員使用了一種MYC抑制劑，來阻止它發號施令。結果與抑制線粒體如出一轍：一旦MYC被壓制，整個能量代謝鏈條就崩潰了，癌細胞再次對AraC變得敏感 。

這兩組實驗，從正反兩個方面雄辯地證明，正是這條“sPRDM16-MYC-線粒體”的代謝通路，構成了癌細胞耐藥的核心機制。

從實驗室到病床邊的希望

這項研究最激動人心的地方，在于它并不僅僅停留在細胞和動物實驗。

研究團隊分析了139名真實世界中的兒童AML患者的臨床樣本數據。他們發現，那些PRDM16高表達的患兒，其癌細胞的基因特征，與實驗中觀察到的現象完美吻合——他們的MYC信號通路和線粒體氧化磷酸化通路同樣被顯著激活 。

這說明，實驗室里揭示的“能量陰謀”，真真切切地發生在像小明一樣的患者體內。

這項發表在國際權威血液學期刊《Haematologica》上的研究 ，為我們描繪了一幅清晰的藍圖。它告訴我們，面對PRDM16高表達的這類難治性白血病，我們不能再僅僅依賴單一的化療武器。

未來的治療策略，或許可以變成一種“組合拳”：

一邊，繼續使用阿糖胞苷（AraC）這樣的化療藥，正面攻擊癌細胞的DNA復制。

另一邊，聯合使用靶向線粒體的“代謝抑制劑”（比如類似二甲雙胍的藥物），“釜底抽薪”，切斷癌細胞的能量供應，摧毀它們的“能量護盾”。

通過這種方式，我們有望讓那些原本無效的化療重新變得有效，將“誘導失敗”逆轉為“完全緩解”。

回到我們開頭的故事，雖然小明在當時沒能從這項新發現中獲益，但正是千千萬萬個“小明”所面臨的困境，激勵著科學家們不斷求索。今天，我們比以往任何時候都更清楚地理解了癌細胞的狡猾，也找到了它最致命的“軟肋”。

這場圍繞著細胞能量的戰爭，已經吹響了反攻的號角。我們有理由相信，在不遠的未來，更多的白血病患兒和家庭，將因此迎來真正光明的結局。

參考資料：Ikeda J, Kunimoto H, Saito Y, Tsujimoto SI, Takeuchi M, Miura A, Kurosawa T, Murakami K, Kato I, Funakoshi-Tago M, Yokoyama A, Shiba N, Adachi S, Tomizawa D, Tamura T, Ito S, Nakajima H. Metabolic reprogramming by PRDM16 drives cytarabine resistance in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2025 Jun 12:0. doi: 10.3324/haematol.2024.287265. Epub ahead of print. PMID: 40501394.