近年來，環狀寡核苷酸憑借其獨特的閉環結構和卓越的生物穩定性，逐漸成為生物醫學領域的研究熱點。這類分子主要包括環狀RNA（circRNA）和環狀單鏈 DNA（CssDNA），在疾病診斷和治療中展現出廣闊的應用前景，正推動精準醫療邁向新高度。

環狀寡核苷酸為何備受矚目？

環狀寡核苷酸（Circular Oligonucleotide，cOligo）是一種閉合環狀結構的短鏈核苷酸分子。與線性寡核苷酸不同，環狀寡核苷酸沒有自由的 5' 或 3' 端，而是通過化學連接或酶促催化形成共價閉合結構。這種環狀結構賦予其更高的穩定性，對核酸外切酶的降解具有更強的抗性（Kool, 1996）。此外，其閉合結構賦予更高的構象靈活性，使其在分子識別和功能設計中更具優勢（Chaturvedi & Vukovi?, 2019）。例如，環狀 RNA 在細胞內可穩定存在長達24小時，遠超線性RNA的4-7小時（Enuka et al., 2016）。

環狀RNA（circRNA）：精準醫療的“多面手”

環狀RNA（circRNA）作為 RNA 家族的明星成員，是一類具有共價閉合環狀結構的 RNA 分子，具有高穩定性、抗核酸酶降解的特性，在基因調控、疾病診斷和治療中展現出重要潛力。

（Source: Cai J, et al. 2024）

1、疫苗開發：利用circRNA 編碼抗原蛋白，并通過脂質納米顆粒封裝后注射到體內。circRNA 進入細胞后翻譯出相應的抗原蛋白，最終由抗原遞呈細胞（APC）呈遞，引發免疫應答。

2、基因表達調控：合成具有特定功能的 circRNA，例如 miRNA 海綿、蛋白海綿、基因沉默等。通過納米顆粒遞送到靶細胞后，這些 circRNA 可在細胞內執行相應的基因調控功能。

3、細胞治療：利用circRNA 編碼 CAR（嵌合抗原受體）或 TCR（T 細胞受體）結構蛋白，并封裝于靶向納米顆粒中。通過靜脈注射，可直接在體內原位生成 CAR-T 或 TCR-T 細胞，無需復雜的體外病毒改造過程，能夠顯著提高開發效率、降低開發成本。

4、其他應用：circRNA 具備蛋白翻譯潛力，可用于表達特定蛋白，例如腫瘤免疫調控細胞因子、高強度結構蛋白（例如蛛絲蛋白），以及 PROTAC 復合物（用于降解特定蛋白）等。

此外，circRNA 可通過 RNA 編輯（ADAR 介導）和 RNA 干擾（RISC 復合體），實現更復雜的基因功能調控，為藥物研發開辟了全新路徑。

環狀單鏈DNA（CssDNA）：基因治療的未來之鑰

作為一種長盛不衰的核酸形式，CssDNA 為基因治療和生物醫學研究帶來了全新的視角。這一古老分子在現代生物醫學研究中煥發出全新活力，憑借其優勢成為下一代精準醫療的核心驅動力。

（Source: Cai Cao X, et al. 2024）

1、環狀DNA 適配體篩選：環狀 DNA 適配體具有較強的核酸酶抗性、熱穩定性和結合親和力，最新研究實現了從環狀 DNA 文庫中篩選適配體，并開發了用于靶向遞送的雙特異性環狀適配體。

2、基于CssDNA 的滾環擴增（RCA）生成DNAzyme：RCA 利用環狀 DNA 模板生成長單鏈產物進行信號放大，并可結合適配體和 DNAzyme 構建復雜納米結構，廣泛應用于基因治療。

3、miRNA海綿（miRNA Sponge）：基于 CssDNA 的 DNA 海綿相比 RNA 海綿更穩定、更高效，能夠有效抑制致癌 miRNA，促進腫瘤抑制基因的表達以實現抗腫瘤作用。

環狀單鏈 DNA（CssDNA）因其穩定性高、可擴增性強，成為基因調控、核酸酶合成和適配體篩選等領域的重要工具。

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案例分析：成功合成 80nt 環狀 DNA（CssDNA）

圖1. 經質譜檢測，成環前后目的分子量相差約為 37，符合實驗設計預期的線性化 DNA 成環的特征。該項目線性化 DNA 環化過程中脫去 2 個水分子，預計成環后分子量減少~36。

圖2. 利用線性 DNA 消化酶驗證 DNA 成環效果。同等實驗條件下，經線性消化酶處理后，線性 DNA 片段被消化，而環狀 DNA 無顯著變化。

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