案例

在無菌操作驗證中，動態條件下的煙霧研究至關重要，需通過測試（如LAF和RABS系統的氣流評估）確保無菌環境有效性。在FDA檢查中，提出藥廠動態氣流流型驗證存在缺陷，藥廠雖回應已修訂程序并完成部分測試，但未提供動態測試的實證（如視頻或報告），導致FDA判定其回應不充分。

由上述案例，引發的一些相關思考，北京中邦興業小編為大家分享，也邀請專業老師們可以一起參與討論。

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?一、煙霧研究的核心法規依據?

1. ?GMP無菌附錄要求?（FDA 21 CFR Part 211.113，EU GMP Annex 1）?：
2. 
   

• ?動態模擬的必要性?：無菌操作的核心是?持續維持單向流（如層流）的完整性?，尤其在人員干預、設備移動等動態場景下。圖中強調的“動態條件下煙霧研究”直接對應GMP要求——必須證明?最差工況下?氣流仍能保護關鍵區域（如灌裝點）。
• ?關鍵區域定義?：圖中提到的 ?(b)(4) LAF?（層流罩）與 ?(b)(4) RABS?（限制進出屏障系統）均為高風險操作點，其氣流模式失效可直接導致產品污染。

1. ?FDA指南文件明確性?：
2. 
   

• FDA《無菌工藝生產無菌藥品指南》要求?煙霧研究需涵蓋靜態與動態?，且動態測試需模擬實際操作的干擾（如人員手臂動作、物料傳遞）。僅靜態測試無法證明操作時的無菌保障水平。

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?二、藥廠回應的缺陷與合規陷阱?

1. ?證據鏈缺失是致命問題?：

• 藥廠聲稱“修訂程序”并“進行了測試”，但?未提交視頻和書面報告?，違反GMP基本原則——?“沒有記錄等于沒有發生”?（No record = Not done）。FDA無法通過文字描述確認氣流是否真正受控。

1. ?動態測試的深度不足?：

• 僅測試“層流對接”和“小盒傳遞”可能未覆蓋?最差工況?（如最大人員活動強度、設備故障模擬）。EMA和FDA均要求測試需代表?實際生產中的最高風險場景?。

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?三、FDA立場的深層邏輯?

1. ?合規性驗證的核心：客觀證據?
   FDA堅持要求視頻和報告，因為：

• ?煙霧可視化?是判定氣流湍流、回流或死角的唯一直接方法；
• ?動態干擾下的恢復時間?（如動作停止后氣流恢復層流的時長）需通過視頻量化分析；
• ?測試報告?需包含接受標準（如ISO 14644對氣流的流速、均勻度要求）及偏差分析。

1. ?程序修訂≠有效執行
   藥廠將“修訂程序”作為糾正措施，但FDA更關注?措施的有效性驗證?（如新程序下的測試結果）。程序文件若無執行證據，可能被視為“紙上合規”。

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?行業最佳實踐與解決方案建議?

1. 動態煙霧研究的實施要點?：
2. 測試要素
3. 合規要求
4. 測試場景
5. 模擬最大人員活動、設備移動、物料傳遞
6. 干擾類型
7. 手臂穿過層流、RABS門開關、灌裝機干預等
8. 接受標準
9. 無回流/湍流進入關鍵區，恢復時間≤0.5秒
10. 記錄形式
11. 高清視頻（多角度）+ 氣流速度數據疊加
12. 證據鏈的完整性構建?：

• 原始數據?：煙霧測試視頻（帶時間戳）、風速儀實時數據；
• 分析報告?：關鍵幀截圖標注氣流路徑、湍流區域評估；
• 相關性驗證?：證明測試條件代表實際生產的最差工況。

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?監管趨勢與行業啟示?

1. FDA對動態測試日益嚴格?：
   近年FDA警告信中，?>30%的無菌缺陷涉及動態煙霧研究缺失?（如2023年印度Aurobindo警告信）。歐盟GMP Annex 1（2022版）更明確要求動態測試頻率至少每半年一次。
2. 企業風險規避策略?：

• 基礎層：常規動態活動（如裝載）；
• 增強層：故障模擬（如風機降速、屏障密封失效）；
• 分層測試?：
• 數字孿生應用?：采用CFD（計算流體力學）模擬預判風險點，優化測試方案。

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?結論?

藥廠的回應未能滿足FDA的核心訴求——?通過客觀證據證明動態條件下的無菌保障能力?。在無菌生產中，煙霧研究并非“技術演示”，而是?驗證工藝穩健性的科學證據?。企業需轉變思維：

• 從“文件合規”到“證據合規”?：用可視化數據取代文字描述；
• 從“靜態達標”到“動態可控”?：將最差工況測試納入常規驗證生命周期。
  唯有如此，方能通過FDA對“無菌操作有效性”的終極拷問。

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