孕期缺鐵竟讓XY小鼠“女裝發育”。

撰文 |肖小燕

在哺乳動物的遺傳設定中，性染色體XY通常意味著雄性發育路徑的開啟。然而，大阪大學立花誠團隊發表于

Nature

研究團隊通過多維度實驗得出：當通過藥物誘導或低鐵飲食使母體處于缺鐵狀態時，部分XY胚胎出現性別逆轉。其具體數據為：藥物處理組約7%的XY后代（72只中有4只）發育出雙側卵巢，而低鐵飲食聯合基因敏感背景的實驗組中，約 5% 的XY胚胎性腺呈現雌性化特征。

這些結果揭示了一個關鍵事實：母體鐵營養狀態不僅關乎造血功能，更可能作為調控胚胎性別發育的環境因子，在遺傳程序的執行中發揮隱秘而關鍵的作用。

鐵是如何撬動性別決定的基因開關？

兩點說清楚

▌鐵代謝與表觀遺傳的“親密互動”

在雄性性別決定的核心環節，Y染色體上的Sry基因是啟動睪丸發育的 “總開關”。然而，這一基因的激活需突破表觀遺傳的“封鎖”——其啟動子區域被抑制性組蛋白修飾H3K9me2標記，如同被層層鎖鏈束縛的寶箱。此時，鐵元素以二價鐵離子（Fe2?）的形式登場，作為組蛋白去甲基化酶KDM3A的必需輔因子，為解鎖基因表達提供關鍵動力。

此研究實驗顯示，在雄性小鼠性腺發育的關鍵期（E11.5），負責性別決定的前支持細胞（NR5A1+細胞）主動富集 Fe2?。這些細胞通過高表達鐵攝入基因Tfrc、鐵還原基因Steap3等，構建起局部鐵代謝的 “高濃度微環境”。同時，質譜分析證實，其鐵含量是非性別決定細胞的1.8 倍，為KDM3A催化H3K9me2去甲基化提供了充足 “燃料”。

▌缺鐵引發的基因表達“崩塌”

當鐵供應受阻時，性別決定的多米諾骨牌開始傾倒。研究實驗顯示，在性腺細胞特異性敲除Tfrc的小鼠中，Fe2?水平驟降導致Sry啟動子 H3K9me2標記顯著增加，基因表達量減半。

另外，體外培養實驗更直觀展現了鐵的決定性作用：鐵螯合劑DFO處理使XY性腺鐵含量降至正常水平的40%，H3K9me2水平翻倍，90%的性腺轉而表達卵巢標志物FOXL2。這一過程的可逆性進一步印證了鐵的核心地位——補充鐵劑或抑制H3K9甲基轉移酶EHMT1，可使Sry表達和睪丸發育恢復。這充分說明了鐵不僅是營養物質，更是調控基因表達的分子開關，其缺失會導致雄性發育程序的系統性崩潰。

補鐵不止防貧血！

從實驗室到臨床的營養警示

▌孕期鐵缺乏的潛在風險

全球約35.5%的孕婦面臨鐵缺乏難題[1]，而這項研究為這一常見營養問題賦予了新的醫學內涵。盡管研究基于小鼠模型，但其揭示的“鐵 - KDM3A-Sry” 通路在進化上高度保守。人類中罕見的46,XY單純性腺發育不全患者（表現為性腺未男性化），其病因可能與鐵代謝異常存在關聯。

值得關注的是，研究實驗中低鐵飲食僅在聯合Kdm3a雜合突變時才引發性別逆轉，提示遺傳背景與環境因素的協同作用。這或許能解釋為何并非所有缺鐵孕婦均出現胎兒發育異常，但對于攜帶表觀遺傳相關基因突變的高風險人群，鐵缺乏可能成為“壓垮駱駝的最后一根稻草”。

▌孕期營養管理的再思考

世界衛生組織（WHO）將補鐵作為孕期核心干預措施，主要目標是預防孕婦貧血及胎兒生長受限。但此項研究拓展了認知邊界——充足鐵攝入可能對胎兒性別發育同樣具有關鍵意義，這也凸顯了孕期精準營養管理的必要性。研究提示，未來需建立動態監測體系，實時追蹤孕期鐵代謝狀態，避免因補鐵不足或過量埋下健康隱患。

從更宏觀的視角看，該研究揭示了環境因素通過表觀遺傳影響發育的深層機制。鐵缺乏導致的組蛋白修飾改變，可能在基因序列未改變的情況下，永久性改寫細胞命運。這為理解“發育起源性疾病” 提供了新維度——母體營養不僅塑造胎兒的當下，更可能留下跨代的表觀遺傳烙印。

總結：重新認識“平凡”的鐵元素

從血紅蛋白的核心組分到性別決定的分子開關，鐵元素的功能版圖因這項研究而顯著拓展。它提醒我們，即便是最常見的營養元素，也可能在生命早期的精密調控中扮演意想不到的角色。對于孕婦而言，每一份均衡飲食背后，或許都在為胎兒的復雜發育程序提供不可或缺的支持。正如《自然》同期評論指出：“這項研究為理解人類性腺發育障礙打開了新窗口，也為孕期保健敲響了精準營養的警鐘——在生命的起點，每一個分子的平衡都值得敬畏。”

參考文獻：

[1]Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2

*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。