衰老如同一把銹蝕的利刃,無聲切割著生命的活力。千百年來,人類對抗衰老的探索從未停歇,但始終面臨三大困局:組織特異性差異、性別相關障礙,以及缺乏安全有效的通用靶點。

基于上述問題,來自瑞士貝林佐納腫瘤研究所的科學團隊在Nature Communications期刊在線發表了一篇題為“Increased ectodysplasin-A2-receptor EDA2R is a ubiquitous hallmark of aging and mediates parainflammatory responses”的研究性論文,揭示了一個名為EDA2R(外異蛋白A2受體)的蛋白質,在衰老過程中扮演著關鍵且普遍的角色【1】。這項研究不僅加深了我們對衰老生物學的理解,也為抗衰老干預指出了新的方向。

EDA2R:衰老進程中無處不在的“危險信號”

一、EDA2R作為衰老的跨物種生物標志物

1.組織普適性

?人類:通過GTEx數據庫分析(涵蓋28類組織),EDA2R mRNA表達與年齡呈強正相關(平均Spearman's ρ=0.372),在所有實體組織中排名第一。

?跨物種保守:小鼠、大鼠的肌肉、血管等組織中,EDA2R 表達同樣隨年齡顯著上升。

2.加速衰老模型驗證:早衰癥小鼠模型中,EDA2R 在主動脈、角質細胞、脂肪細胞中表達顯著高于同齡野生型,提示其與衰老進程直接關聯。

二、EDA2R驅動衰老相關炎癥與肌肉萎縮

1.骨骼肌中的核心作用

?表達特征:單細胞測序顯示EDA2R在肌管和肌源性前體細胞中隨年齡上調,與人類和小鼠的肌肉衰老正相關。

?功能實驗:過表達EDA2R可激活小鼠/人肌細胞炎癥通路,抑制肌肉發育基因,誘導自噬和蛋白質分解。抑制EDA2R則降低炎癥因子表達,證實其調控作用。

2.炎癥機制關聯

?血液樣本驗證:EDA2R表達與血液C反應蛋白(CRP)水平正相關,連接系統性炎癥。

?信號通路:EDA2R/EDA-A2軸通過激活非經典NF-κB通路介導炎癥。

三、EDA-A2配體在衰老合并癥中的調控作用

1.配體來源與表達:EDA-A2 mRNA隨年齡在血液中升高,T細胞是主要來源。

2.合并癥的影響:肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝等衰老相關疾病中,血漿EDA蛋白水平顯著升高。此類疾病加劇EDA2R/EDA-A2軸激活,可能促進肌少癥發展。

四、治療潛力與轉化意義

1.靶向價值:EDA2R是首個被證實的跨組織、跨物種衰老標志物,且可通過藥理學干預調控。

3.干預策略:抑制EDA2R受體或其配體EDA-A2,可能緩解衰老相關炎癥、肌肉萎縮及合并癥進程。

當前抗衰策略的局限與挑戰

盡管識別出EDA2R/EDA-A2軸這一關鍵的衰老驅動通路和潛在治療靶點令人振奮,但該研究也凸顯了當前抗衰老藥物開發面臨的嚴峻挑戰:

1.組織特異性難題:許多衰老現象和靶點具有組織器官特異性,一種藥物很難對所有衰老組織都有效。

2.性別差異:衰老過程在男女性別間存在差異,增加了藥物研發的復雜性。

3.可成藥靶點的稀缺性:找到像EDA2R這樣在衰老中起核心作用、且能被藥物有效干預的靶點本身非常困難。

4.缺乏特異性拮抗劑:文章明確指出,目前尚無已確立的、特異性靶向阻斷EDA2R受體功能的拮抗劑藥物。這極大地限制了直接針對該通路進行精準藥理學干預的可行性。

多靶點、整體調節的中醫藥智慧—八子補腎的潛在優勢

面對單一靶點藥物開發的困境(如EDA2R拮抗劑的缺失),以及衰老本身作為多因素、多系統退行性疾病的復雜性,強調整體觀、多靶點、多途徑協同作用的中醫藥復方制劑,展現出獨特的干預潛力。

以經典補腎方劑八子補腎膠囊為例,其精選菟絲子、枸杞子、蛇床子等八味天然植物種子藥,并配伍人參、鹿茸等多味珍稀名貴藥材。多藥合用可增強人體精氣神,提升生命活力,延緩衰老,是補腎精、抗衰老的創新中藥。現代研究揭示其可同步調控多個衰老機制:

?逆轉DNA甲基化衰老時鐘,調控表觀遺傳:八子補腎膠囊治療后,老年小鼠的甲基化模式向年輕小鼠靠攏,關鍵酶活性恢復,整體甲基化年齡“年輕”了21周【2】。

?降低氧化應激水平,緩解炎癥:八子補腎能顯著降低丙二醛(MDA)含量,抑制TNF-α/NF-κB炎癥信號通路,從而減少脂質過氧化和細胞損傷【3】。

?清除衰老細胞,減少DNA損傷,穩定線粒體膜電位:八子補腎能夠明顯降低SA-β-gal活性、P16/P21表達及DNA損傷標志物γ-H2AX積累,抑制細胞衰老。與此同時,八子補腎還能通過穩定線粒體膜電位、抑制氧化應激,從而延緩衰老【4】。

?修復ECM硬化:八子補腎能夠使膠原纖維排列有序,同時提升羥脯氨酸(HYP)含量,重塑ECM穩態【5】。

?激活干細胞:八子補腎通過上調干細胞標志物COL17A1及多能性因子OCT4、SOX2、NANOG的表達,激活干細胞池,促進再生,從根源延緩衰老【5】。

?自噬-溶酶體激活:八子補腎通過促進自噬蛋白Beclin1表達及LC3-II轉化,同時抑制凋亡蛋白Bax/Caspase-3,重塑細胞“清道夫”功能,維持凋亡與自噬的動態平衡【5】。

證據賦能:從實驗室到臨床的飛躍

?動物模型:一項通過1200只自然衰老小鼠的大規模實驗發現,八子補腎膠囊顯著延緩

衰老進程:治療組生存率提升,虛弱指數降低,被毛狀態及活動靈活度接近年輕小鼠;運動測試中跑臺耐力增強、轉棒肌力提升,認知與社交能力恢復至年輕水平;代謝監測顯示其逆轉了衰老相關的能量消耗下降,二氧化碳呼出量和產熱量顯著增加。

?臨床試驗:2024年中國中醫科學院西苑醫院聯合8家三甲醫院開展的隨機雙盲試驗表

明,早衰患者連續服用八子補腎膠囊后,表觀遺傳年齡逆轉1.8年(p<0.001),端粒損耗速率降低42%,衰老相關炎癥因子IL-6、TNF-α水平分別下降34%和28%,且治療期間肝腎功能指標穩定,驗證了其抗衰有效性與長期安全性【6】。

從單一靶點到系統調控:中醫藥復方抗衰新思路

當前,針對單一靶點的藥物研發之路依然漫長且充滿挑戰。在精準醫學遭遇“組織特異性”、“性別差異”和“可成藥靶點稀缺”等瓶頸時,以八子補腎為代表的中醫藥復方,憑借其“多靶點、多層次、整體調節”的特色優勢,為應對復雜的衰老過程提供了另一種充滿前景的思路。未來,深入探索八子補腎等復方中藥對EDA2R/EDA-A2信號軸及相關炎癥、代謝通路的具體調節作用,將有助于架起傳統智慧與現代生命科學發現的橋梁,為開發更有效的抗衰老干預策略開辟新的可能。衰老之謎的破解,或許正需要這種東西方智慧的融合與創新。

參考文獻:

【1】https://doi.org/10.1038/s41467-025-56918-3

【2】https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114384

【3】https://doi.org/10.1016/S1875-5364(24)60639-4

【4】https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2025.137605

【5】https://doi.org/110.1111/jcmm.17833

【6】https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155742