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引言

2025年6月21日～24 日，神經纖維瘤病（NF）領域的頂級學術盛會——全球NF大會于美國華盛頓隆重召開。作為致力于改善 NF 患者預后的核心平臺，大會匯聚了全球頂尖專家、創新者，在會議期間交流前沿研究成果，助力基礎研究、轉化醫學與臨床研究協同共進。NF是一種較為罕見且復雜的遺傳性疾病，給患者帶來沉重的身心負擔。近年來，隨著全球對罕見病重視程度的提升，NF的研究與臨床治療取得了一定進展。本次全球NF大會便是這一領域成果交流、思想碰撞的最佳舞臺，有望為NF患者的未來帶來更多希望。

圖1 2025NF大會于美國華盛頓盛大召開

會議開幕

本次NF大會開幕式于當地時間6月21日盛大開啟，眾多來自世界各地的知名專家、學者、科研人員以及患者組織代表齊聚一堂。來自兒童腫瘤基金會（CTF）的Annette Bakker博士致歡迎辭，隨后芝加哥盧里兒童醫院的Miriam Bornhorst博士向在NF領域做出杰出貢獻的Vincent Riccardi博士和Verena Staedtke博士兩位科學家致敬。隨后妙佑醫療國際Dusica Babovic-Vuksanovi博士、Germans Trias & Pujol醫院Elisabeth Castellanos Perez博士、愛荷華大學Rebecca Dodd博士作為會議聯合主席致開場辭，會議正式開始。

圖2 開幕式現場

NF1-中國之聲

在全球NF研究浪潮中，中國學者的聲音始終是不可忽視的重要力量，這不僅是國際學界窺見中國科研進展的窗口，更展現了中國學者在攻克Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）臨床難題上的獨特路徑。從基礎機制探索到臨床診療創新，中國團隊以扎實的研究成果與國際前沿議題形成對話，以下4項研究尤為值得關注。

標題：司美替尼在無法手術的NF1-PN中國兒童患者中的真實世界研究結果：PEDIA研究基線特征的中期分析

?作者：王生才，首都醫科大學附屬北京兒童醫院，中國北京

?研究背景：Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）是一種罕見且無法治愈的常染色體顯性遺傳病，常累及多器官、多系統，常于兒童早期出現，30%～50%的NF1患者出現叢狀神經纖維瘤（PN），傳統的放化療手段在治療NF1-PN效果常常有限。

?研究目的：PEDIA是一項前瞻性、真實世界研究，旨在加深對中國NF1-PN兒童患者疾病特征及真實世界治療模式的了解，探討司美替尼（ARRY-142886，AZD6244）在伴有癥狀、不能手術的NF1-PN中國兒童患者中的有效性和安全性，并探討該患者群體中NF1-PN帶來的疾病負擔。

?研究方法：該項觀察性研究在中國45家中心展開，納入了3-16歲、經2021年I-NF-DC診斷標準確診的伴有癥狀、不能手術的NF1-PN患兒。參與者接受司美替尼 25mg/m2、每日兩次治療，直至疾病進展、出現不能耐受的毒性反應、存在風險、醫生評估患者不再從治療中獲益或隨訪結束，隨訪長達24個月，第一年每4個月進行一次評估，第二年每6個月進行一次評估。主要結局包括基線人口統計學和疾病特征、司美替尼治療方案以及司美替尼的有效性和安全性。

?研究結果：首次中期分析報告了基線人口學與疾病特征。共228例患者簽署知情同意書（ICF），其中207例納入全分析集。男性占比59.9%（n=124），中位年齡（Q1，Q3）為9歲（6歲，12歲），中位體表面積為1.045 m2（0.85m2，1.27m2）。中位NF1與PN病程分別為9.1個月（0.70個月，37.90個月）和0.2個月（0.10個月，2.15個月）。PN診斷主要基于影像學檢查（89.9%），最常見部位為軀干（40%）、頭部（36.6%）及四肢（25.9%）。

表1 PN基線特點

既往治療包括手術（31.4%）、藥物治療（1.0%，1例接受博來霉素A5，1例使用傳統草藥）及放療（0.5%）。

圖 3 PN既往治療經過

PN相關并發癥以疼痛最常見（45.1%），疼痛評定量表評分平均分5.6分（標準差6.53）。其他并發癥包括外觀畸形（29.6%）、活動受限（6.8%）、面神經運動障礙（3.4%）、視力喪失（2.9%）、肌力減弱（1.5%）、感覺缺失（2.4%）、吞咽困難（1.0%）及呼吸功能障礙（1.5%）。99.0%患者存在咖啡牛奶斑，86.3%患者斑塊數量＞10個。36.4%合并脊柱側凸，19.9%伴皮膚神經纖維瘤，1.0%檢出視路膠質瘤。110例患者接受裂隙燈檢查，34例發現異常（主要原因為虹膜錯構瘤）。

?研究結論：本中期分析顯示NF1-PN患兒疾病負擔嚴重，疼痛與外觀畸形是PN相關的主要并發癥。PN作為多系統受累疾病，需要強調全面檢查對準確診斷的重要性。

2025 Global NF Conference Abstract Book;P5676

標題：中國真實世界中1型神經纖維瘤病流行病學及疾病特征的回顧性研究：PROMISE研究

?作者：王智超，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院

?研究背景：NF1是一種常見的常染色體顯性遺傳性腫瘤易感綜合征，由17q11.2染色體上NF1基因的雜合性功能缺失突變所致。該疾病具有顯著的表型異質性，臨床表現多樣，包括色素異常、皮膚神經纖維瘤及PN、視路膠質瘤和骨骼異常等。盡管對NF1的認識不斷深入，但來自亞洲人群（特別是關于臨床表型和治療模式）的全面真實世界數據仍相對有限。

?研究目的：本研究旨在：1.明確中國人群中NF1的流行病學特征及臨床表型；2.闡明PN的臨床特征及治療模式。

?研究方法：研究人員對2019年1月至2024年5月期間就診于5家醫院的NF1患者進行回顧性分析。主要結局包括NF1關鍵疾病特征的發生率，次要結局包括NF1臨床特征間的相關性、PN相關并發癥的發生比例、不可手術PN的臨床及解剖學特征、PN治療模式（包括單純觀察、手術切除和藥物治療）、無進展生存期及相關因素。

?研究結果：本研究共納入2273例NF1患者，患者中位年齡為18.5歲（范圍0~83歲）。在主要結局方面，最常見的NF1癥狀包括咖啡牛奶斑（CALMs）、腋窩或腹股溝雀斑、PN及皮膚神經纖維瘤（cNFs）、Lisch結節、蝶骨翼結構發育不良、脛骨假關節、脊柱畸形及視路膠質瘤（OPG）。其中PN患病率51.0%（95%CI：48.9%～53.1%），與此前研究結果一致，而OPG的患病率僅為0.7%（95%CI：0.4%～1.1%），明顯低于西方人群。CALMs和cNFs具有顯著的與年齡相關趨勢，其他臨床特征則與年齡或性別無顯著關聯。脛骨假關節與脊柱畸形之間存在正相關關系。中樞神經系統病變通常較晚出現，在成人中更為常見，其他癥狀在兒童和青少年時期更多見。

圖4 NF1相關臨床特征隨時間變化

盡管85%NF1患者出現癥狀，但僅有少部分患者接受治療，且46%患者出現疾病進展。頭頸部（51.6%，597/1159）是發生PN最常見的部位，85.9%（996/1159）的患者出現并發癥，其中最常見的并發癥是容貌受損（34.9%）、疼痛（16.7%）和運動障礙（8.9%）。

表2 PN特征

303例患者接受手術治療，24.7%（73/303）患者接受次全切除，29.7%（88/303）的患者部分切除。不可手術的原因包括累及關鍵結構、侵襲性生長、血管增多。56.66%（659/1163）的患者接受隨訪。總體1年PFS為85.1%，2年PFS為63.5%，3年PFS為45.8%。相比兒童患者，成人患者腫瘤進展率更緩慢。

?研究結論：該多中心回顧性隊列研究是迄今為止針對中國NF1人群的最大規模臨床分析研究，結果表明NF1表型多種多樣且差異顯著，超過一半NF1患者存在PN，伴有明顯癥狀及病情逐漸惡化，但治療率仍然較低，僅少數患者能實現完全切除。隨著PN的治療藥物獲批，不可手術的PN患者亟需新的治療方案。

2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476

標題：評估司美替尼治療癥狀性NF1-PN兒童患者的長期療效

?作者：張鑫，醫學博士，上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海

?研究目的：司美替尼是一種MEK抑制劑，已在中國被批準用于治療3歲及以上伴有癥狀、不可手術切除的NF1-PN患者。本項Ⅰ期臨床試驗（CTR20200357）旨在評估司美替尼在中國NF1-PN兒童患者中的長期療效和安全性，并提供長達4年的隨訪評估的最新結果。

?研究方法：從2020年12月到2025年2月，16例伴有癥狀/進展性的兒童PN患者接受司美替尼（25mg/m2 BID）治療，直至出現疾病進展或無法耐受的不良事件（AE）。療效終點包括PN體積減小（REiNS標準）、咖啡牛奶斑、生活質量（QoL）、疼痛和身體功能。安全性評估包括AE和特別關注的AE（AESIs）。在前24個治療周期中每4個周期進行一次MRI和臨床評估，之后每6個周期進行一次評估。

?研究結果：該隊列包括16例兒童患者（中位年齡：11歲；范圍：4-16歲）。患者接受司美替尼治療的中位數為44個周期（范圍：20-53）。1例患者在第20個周期后因疾病進展而停止治療。在初始數據截止日期（DCO）（2023年8月15日）時，總緩解率（ORR）為81.3%（95%CI：54. 4%，96.0%），獨立中心評估（ICR）報告的ORR為62. 5%（95%CI：35. 4%,84.8%）。與基線相比，所有患者的目標PN體積均減少，研究者評估的平均減少量為-42.30%（±15.95%），ICR報告的平均減少量為-29. 56%（±22. 62%）。在最終DCO（2025年2月28日）時，14例患者（87. 5%）的中位體積減小量為45. 6%（范圍：20. 1%~61. 2%）。

圖5 隨訪期間PN體積變化

臨床評估顯示疼痛管理、身體功能、QoL和癥狀嚴重程度有顯著改善。所有患者均報告了與治療相關的AE，主要是發熱（38%）和皮疹（50%），根據CTCAE5. 0所有嚴重程度均為1或2級。

?研究結論：司美替尼在NF1-PN兒童患者中展現出持久療效，中位緩解期達3.5年，且帶來持續功能改善、具備良好安全性。該研究結果支持通過積極管理AEs實現長期用藥。研究者評估與ICR間的差異提示主觀影像評估可能存在偏倚，這強調了采用新興AI影像技術以提升臨床試驗評估客觀性的必要性。

2025 Global NF Conference Abstract Book;P5491

標題：司美替尼治療中國無法手術的NF1-PN成年患者的長期療效及預測因素分析

?作者：劉珺, 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院

?研究目的

司美替尼是首個獲批用于無法手術的NF1-PN患兒的靶向藥物，通常需要長期治療才能維持療效。然而，司美替尼在成年患者中的長期療效研究尚不充分。鑒于長期治療會給患者帶來經濟負擔和心理負擔，因此確定最有可能從司美替尼治療中獲益的患者群體，有助于減輕這些負擔。本研究旨在評估司美替尼在成年NF1患者中的長期療效、安全性以及患者報告結局（PROs），并探索可能影響治療效果的潛在因素。

?研究方法

本研究納入了一項中國Ⅰ期臨床試驗（NCT04590235）的成年患者，入組時間為2020 年12月至2021年9月，隨訪至2024年9月。收集基線人口統計學資料、PN體積變化、AE、PROs以及血液檢查結果。計算長期客觀緩解率，與短期結局進行比較，并報告常見的不良事件。采用混合效應模型比較不同緩解率組別的PROs。采用相關性分析和單因素邏輯回歸分析臨床特征和影像參數。采用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）方法分析影像組學特征，并通過選定的影像組學及其加權系數計算每個病灶的影像組學得分（Rad-score）。采用決策樹方法評價影像組學特征的預測價值，并以受試者工作特征曲線（ROC曲線）下的面積（AUC）為評價指標。

?研究結果

參與本研究的16例患者平均年齡24.5（18~51）歲，11例（69%）確認部分緩解（PR），4例（25%）病情穩定，1例（6%）病情進展，中位隨訪周期為40（10~47）個周期。不良事件較為輕微。PROs結果顯示，在整個治療期間，PR患者疼痛癥狀有所改善，但生活質量無顯著差異。預測因素分析中，基于Rad-score的模型預測最佳（AUC為0.9），其次是基于年齡和乳酸脫氫酶（LDH）的模型（AUC為0.89）。

?研究結論

本研究證實，司美替尼長期治療NF1成人患者時具有良好的耐受性和有效性。據觀察，年齡、LDH水平和Rad-score是影響司美替尼療效的潛在因素，但還需要開展更大規模的隨機對照試驗以進一步驗證。

2025 Global NF Conference Abstract Book;P5574

NF研究新視野與臨床實踐轉化

不僅中國學者以司美替尼臨床實踐為核心進行了研究成果展示，大會的學術視角進一步延伸至NF發病機制的深層探索。從臨床真實世界數據到基礎研究的機制探索，是NF1的診療不斷取得突破的重要原因。“微環境與免疫反應（Microenvironments and the Immune Response）”是今年NF大會的關鍵話題之一，會議上來自辛辛那提兒童醫院的Nancy Ratner博士進行了學術分享。

Keynote:Microenvironments and the Immune Response. Keynote: What Drives Plexiform Neurofibroma Formation? Progress and Future Prospects

通過構建DhhCreNF1fl/fl模型并開展相關臨床前試驗表明，靶向RAS-MAPK通路中的多個靶點可以縮小神經纖維瘤體積，而與MEK抑制劑相比目前尚無其他靶向藥物可實現更持久的臨床療效和更明顯的縮瘤效果。免疫微環境研究揭示了NF1腫瘤與免疫系統的復雜互動。流式細胞術分析表明PN中30%為免疫細胞，包括大量巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞等。早期巨噬細胞可抑制腫瘤生長，后期卻促進其發展。此外CXCL10 - CXCR3信號軸在免疫細胞招募中起關鍵作用，后者在PN中的T細胞和樹突狀細胞中表達，敲除CXCR3可預防PN形成并緩解神經炎癥。CD8+T細胞對于腫瘤的啟動和維持至關重要，其缺失會抑制腫瘤形成，阻斷特應性T細胞反應途徑或針對PN的抗原或能帶來治療獲益。

圖 6 巨噬細胞后期可促進腫瘤生長

基因修飾研究也有新發現，雙胞胎研究發現PN中存在不同于NF1基因突變的遺傳修飾基因，其可能會影響PN的數量。有研究發現，NF1患者中ATM等基因的胚系變異與腫瘤發生相關，ATM變異會導致DNA損傷修復缺陷，增加神經纖維瘤數量。這些發現為深入理解NF1發病機制和開發新治療策略提供了多維度證據，未來需在聯合治療方案優化和免疫調控靶點開發上進一步探索，以實現臨床突破。

結語

在本次2025NF大會上，既展現了中國學者在 NF1-PN 治療中的真實世界證據，也揭示了免疫微環境與基因修飾機制的前沿探索。從兒童到成人患者的長期療效數據，印證了司美替尼在NF1-PN靶向治療中取得的突破性進展，而 RAS-MAPK 通路調控與免疫細胞互作的研究，則為攻克腫瘤復發與耐藥難題指明了方向。這場盛會不僅串聯起基礎研究到臨床轉化的閉環，更凝聚了全球學者共識 ，未來有望為NF1這一罕見病群體帶來更多治療希望。

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