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FXI/FXIa通路為卒中抗栓提供新方向。

在卒中防治領域，抗栓藥物始終占據關鍵地位，從傳統抗血小板藥物到新型口服抗凝劑，其發展始終圍繞“如何平衡抗栓獲益與出血風險”這一核心難題。FXI/FXIa通路作為凝血級聯反應的關鍵環節，其獨特機制為破解這一困境帶來新契機。基于此，“醫學界”在「卒中防治?破繭新生」大咖訪談欄目中，特邀暨南大學附屬第一醫院徐安定教授，深入解讀FXI/FXIa通路在卒中防治中的獨特作用，并就廣大讀者關心的熱點問題展開深度剖析與探討。

血栓形成不止“紅”與“白”，

卒中抗栓治療如何破局？

卒中作為一種全球范圍內高發病率、高致殘率、高死亡率疾病，其血栓形成機制的復雜性一直是醫學領域研究的重點。傳統觀點將卒中簡單分為心源性和非心源性，認為心源性卒中主要形成“紅色血栓”，而非心源性卒中主要形成“白色血栓”[1]。其中紅色血栓以紅細胞為主，多見于血流緩慢的部位，如靜脈系統；白色血栓則以血小板為主，常見于血流速度快的部位，如動脈系統。但隨著研究深入，特別是中國缺血性卒中亞型（CISS）分型系統的提出[2]，這種簡單的認識已經被顛覆。

徐安定教授強調，血栓形成的機制遠比想象中復雜。首先，在血栓形成過程中，白細胞發揮著至關重要的作用，包括參與炎癥反應；其次，無論何種來源的血栓，最終都會有纖維蛋白原的活化和包裹，這也解釋了為何溶栓治療對不同來源的血栓均有效；最后，血小板的活化是所有血栓形成的共同前提，只是在不同場景下，其作用強度存在差異。這些新的發現，讓“心源性”和“非心源性”的二分法難以充分反映血栓形成機制的復雜性。

基于血栓形成的復雜性，目前“一刀切”的抗栓策略存在局限。目前臨床上心源性卒中推薦抗凝治療，非心源性卒中推薦抗血小板治療，但在實際應用中面臨挑戰。比如非心源性卒中患者合并房顫或冠心病時，這類患者的抗栓方案選擇往往讓臨床醫生陷入兩難；此外，現有抗栓治療的療效存在瓶頸。以最常用的阿司匹林為例，其需治療人數（NNT）高達100，意味著每年需要對100例患者進行規范治療，才能預防1例缺血性卒中發生。這種相對較低的效價比凸顯了當前抗血小板治療的局限性。

徐安定教授表示，盡管部分研究顯示抗凝治療在某些患者中可能獲益，但這些發現尚缺乏豐富的循證醫學證據支持。因此在卒中的治療領域目前仍只能以抗血小板治療作為臨床推薦。要打破“一刀切”的治療模式，關鍵在于對患者血栓形成機制的精準分析和判斷，同時還需要新的循證醫學證據的出現。

FXIa抑制劑的突破性潛力：

從機制優勢到未來臨床定位

在抗栓藥物的發展歷程中，針對不同凝血環節的藥物各具特點。早期針對凝血因子I（即纖維蛋白原）進行降纖治療臨床獲益有限，溶栓藥物雖能促進纖維蛋白溶解，但適用范圍受限。傳統抗凝藥物如肝素、華法林雖抗栓效果顯著，但因作用于多種凝血因子導致出血風險較高。新型口服抗凝劑雖安全性有所改善，但其作用靶點仍集中于凝血級聯反應的共同末端，如凝血因子Ⅱ、凝血因子X，未能實現內源性與外源性凝血通路的精準區分。

在探索更優抗栓治療策略的過程中，FXI/FXIa通路逐漸進入人們的視野。FXI屬于內源性凝血系統途徑，針對FXI的干預不會影響外源性凝血系統，因此能降低輕度撞擊或外傷后的出血風險，這是其顯著的理論優勢。目前已有多層面的研究證據支持FXI在血栓形成中的重要作用。孟德爾隨機化分析顯示，低FXI水平特征與較低的缺血性卒中和靜脈血栓栓塞風險有關，同時并未顯著增加出血風險[3]，同時FXI缺乏患者較少出現自發性出血[4,5]。動物實驗也證實，在小鼠模型中FXI基因敲除可顯著減少動脈血栓形成，并且表現出活化部分凝血活酶時間延長而凝血酶原時間[6,7]。這些研究結果為FXI在抗栓治療中的應用奠定了堅實的基礎。

徐安定教授指出，針對FXIa抑制劑的臨床研究已進入最后階段。目前已完成的二期研究證實了其良好的安全性和有效性。如其三期研究能獲得陽性結果，這將成為繼新型口服抗凝劑之后，抗栓治療領域的第二次突破性進展。新型口服抗凝劑的問世首次實現了抗栓療效與安全性的優化平衡，而FXIa抑制劑有望在此基礎上實現更大突破。

基于目前的認識，徐安定教授總結出FXIa抑制劑可能在四類患者群體中展現獨特優勢：

• 第一類是非心源性缺血性卒中患者，尤其是動脈粥樣硬化源性卒中。這類患者的血栓形成與內源性凝血系統關系密切，FXIa抑制劑針對性更強；

• 第二類是現有治療效果不理想的患者，如單純抗血小板治療后仍然進展或復發的患者，這些患者也可能存在血小板抵抗，FXIa抑制劑可能通過不同的作用機制打破治療瓶頸，為臨床提供新的治療策略；

• 第三類是動脈粥樣硬化合并房顫患者，FXIa抑制劑可能通過平衡抗凝療效與出血風險，讓這類患者獲得額外獲益；

• 第四類是HAS-BLED評分≥3分的高出血風險人群，FXIa 抑制劑理論上具有更低的出血風險，可能在保證治療效果的同時，提高治療的安全性。

需要指出的是，上述理論優勢仍需三期臨床試驗結果的揭曉，以明確FXIa抑制劑在不同卒中人群中的確切療效和安全性特征。

總結

隨著對卒中血栓形成機制研究的不斷深入，個體化抗栓治療已成為未來的發展方向，但要實現這一目標，仍面臨諸多挑戰。FXI/FXIa通路的獨特機制為卒中防治帶來了新的希望，相關研究顯示出良好前景，為我們提供了一個可能同時兼顧安全性和有效性的新選擇。期待后續三期臨床研究取得積極結果，為卒中患者帶來更優的治療獲益，進一步減輕疾病負擔。

專家簡介

徐安定 教授

• 二級教授/主任醫師，博導，廣東省醫學領軍人才
  

• 暨南大學臨床神經科學研究所所長，附屬第一醫院腦科醫院院長
  

• 廣州市泛血管病基礎及轉化研究重點實驗室主任
  

• 歷任暨南大學附屬第一醫院院長、副院長，神經內科主任等
  

• 國家衛健委神經系統疾病質控委員會專家
  

• 中國卒中學會副會長、廣東省卒中學會會長
  

• 中華醫學會神經病學分會委員兼腦血管病學組副組長
  

• 廣東省醫師協會神經內科醫師分會主任委員
  

• Stroke & Vascular Neurology

  副主編

• 神經與腫瘤藥物研發全國重點實驗室神經科學委員會組長（2024-2028）
  

• 發表論文近300篇，近年以通訊作者在

  Cir Res，Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater, Stroke，SVN

  發表20+篇Top期刊論著，參與發表NEJM論著3篇。

• 主持數部并參與系列中國腦血管病指南、專家共識的制定；《中國腦血管病管理指南》2019版、2023第二版聯合主編，撰寫工作委員會主任
  

• 獲廣東省科技進步二等獎（第一）、廣西自治區科技進步一等獎（第二）、中國卒中學會“中國卒中獎”、廣東省科教文衛工會“徐安定勞模和工匠人才創新工作室”、廣東省醫師協會首屆“廣東醫師獎”；中國醫院協會優秀醫院院長等。

參考文獻：

[1]Sato Y, Ishibashi-Ueda H, Iwakiri T, et al. Thrombus components in cardioembolic and atherothrombotic strokes[J]. Thromb Res, 2012,130(2):278-280.

[2]Gao S, Wang YJ, Xu AD, et al. Chinese ischemic stroke subclassification[J]. Front Neurol, 2011, 2:6.

[3]Iyas Daghlas,et al.Leveraging genetic predictors of factor XI levels to anticipate results from clinical trials.Eur J Neurol.2023:2112-2116.

[4]Rosenthal RL, Dreskin OH, Rosenthal N. New hemophilia-like disease caused by a third plasma thromboplastin factor [J].ProcSoc Exp Biol Med, 1953,82:171-174.

[5]Seligsohn U. Factor XI deficiency in humans [J]. J Thromb Haemost, 2009, 7 Suppl 1:84-87.

[6]Renne T, Oschatz C, Seifert S, et al. Factor XI deficiency in animal models [J].J Thromb Haemost, 2009, 7 Suppl 1: 79-83.

[7]Wang X,Cheng Q, Xu L, et al. Effects of factor IX or factor XI deficiency on ferric chloride-induced carotid artery occlusion inmice [J]. J Thromb Haemost, 2005, 3: 695-702.

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