導讀

陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種由造血干細胞基因突變引發的罕見溶血性疾病，患者常面臨貧血、溶血及血栓形成等多種并發癥，疾病負擔沉重。盡管C5補體抑制劑改善了許多PNH患者的生存質量，但患者仍面臨殘留溶血、持續貧血、疲勞等諸多困境。

2025年6月12日-15日，歐洲血液學領域規模最大的國際盛會——第30屆歐洲血液學會（EHA）年會在意大利米蘭順利召開。會議期間，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張鳳奎教授與國外專家學者共同圍繞PNH的未盡之需、治療策略優化與最新研究進展展開深入探討。本文聚焦會上發布的兩項關鍵研究成果，旨在為我國臨床優化PNH治療策略提供新的證據，并推動現有治療格局持續改進。

PF6601：95%患者擺脫輸血依賴，伊普可泮長期療效獲證

研究背景

伊普可泮是一種口服補體B因子抑制劑，已獲批用于治療成人PNH患者。在C5補體抑制劑治療后仍持續貧血的PNH患者（APPLY-PNH研究；NCT04558918）或未接受過補體抑制劑治療的PNH患者（APPOINT-PNH研究；NCT04820530）中，伊普可泮可持續改善血紅蛋白（Hb）至接近正常水平、實現輸血獨立（TI）并減輕疲勞癥狀，且在第24周觀察到的療效可維持至第48周，其口服的給藥方式和獨特的作用機制相較于現有療法也更具潛在優勢。因此，臨床需進一步評估伊普可泮的長期治療效果。

研究目的

本研究旨在評估APPLY-PNH和APPOINT-PNH研究中接受伊普可泮單藥治療的PNH患者的長期安全性、耐受性和有效性，報告了2年隨訪數據。

研究方法

APPLY-PNH和APPOINT-PNH研究后擴展研究（REP）（NCT04747613）是一項正在進行的開放標簽、單臂、多中心Ⅲ期研究，覆蓋全球59個中心。該研究納入已完成Ⅱ期和Ⅲ期研究并從伊普可泮治療中獲益的患者作為本次分析的數據源。

研究結果

在APPLY-PNH和APPOINT-PNH研究中，共有136例患者接受伊普可泮治療，128例（94.1%）患者在2年隨訪時仍在接受治療，8例（5.9%）患者因妊娠（2例）、醫生決策（1例）、不良事件（AEs）（1例）、機構審查委員會批準延遲（1例）、不符合PNH-REP的入組標準（1例）和死亡（2例）終止治療。

研究結果顯示，在APPLY-PNH REP組中，無論在2年內是否接受過紅細胞輸注，69%（58/84）的患者持續維持Hb≥12g/dL，82.1%（69/84）的患者Hb較基線增加≥2g/dL。88.5%的患者實現了TI。患者2年的平均Hb為12.28g/dL，較基線升高3.20g/dL。患者2年的平均乳酸脫氫酶（LDH）為300.74U/L。90.5%（76/84）的患者LDH<1.5×正常值上限（ULN）。此外，患者慢性疾病治療功能評估-疲勞（FACIT-F）問卷平均得分為41.7分，較基線升高8.4分。

在APPOINT-PNH REP組中，無論在2年內是否接受過紅細胞輸注，77.5%（31/40）的患者持續維持Hb≥12g/dL，87.5%（35/40）的患者Hb較基線增加≥2g/dL。95%的患者實現了TI。患者2年的平均Hb為13.54g/dL，較基線升高5.37g/dL。患者2年的平均LDH為299.60U/L。85%（34/40）的患者LDH<1.5×ULN。此外，患者FACIT-F平均得分為46.1分，較基線升高13.8分。

在合并組中，無論在2年內是否接受過紅細胞輸注，71.8%（89/124）的患者持續維持Hb≥12g/dL，83.9%（104/124）的患者Hb較基線增加≥2g/dL。90.4%的患者實現了TI。患者2年的平均Hb為12.69g/dL，較基線升高3.9g/dL。患者2年的平均LDH為300.37U/L。88.7%（110/124）的患者LDH<1.5×ULN。此外，患者FACIT-F平均得分為43.0分，較基線升高10.0分。總體而言，APPLY-PNH REP組、APPOINT-PNH REP組以及合并組的療效結果相當（圖1）。

圖1 APPLY-PNH REP組、APPOINT-PNH REP組及合并組的平均Hb、LDH與FACIT-F評分情況

在安全性方面，患者在為期2年的治療期間校正的嚴重不良事件（SAEs）發生率（24.7例/100患者年）與APPLY-PNH和APPOINT-PNH研究24周內的發生率相似（分別為28.0例/100患者年和21.0例/100患者年）。2年內校正的嚴重突破性溶血（BTH）發生率較低（1.1次/100患者年），這與24周內未觀察到嚴重BTH以及48周內觀察到1次嚴重BTH的結果一致。

研究結論

2年數據顯示，伊普可泮耐受性良好，未出現新的安全信號，且隨著治療時間延長，校正的AEs或SAEs發生率并未增加。大部分患者在2年時達到持續Hb≥12g/dL和LDH<1.5×ULN，表明伊普可泮可全面控制溶血，同時改善患者報告的疲勞癥狀。這些發現進一步支持口服伊普可泮單藥療法可能成為改變PNH臨床實踐的治療方案。

S1832：C5補體抑制劑治療后Hb≥10g/dL的患者換用伊普可泮，貧血改善率超92%

研究背景

許多接受C5補體抑制劑治療的PNH患者仍存在貧血。在APPLY-PNH研究（NCT04558918）中已證實，首個口服選擇性補體B因子抑制劑伊普可泮在經C5補體抑制劑治療后Hb<10g/dL的PNH患者中的療效優于C5補體抑制劑。然而，在臨床實踐中，即使患者Hb為10-12g/dL或＞12g/dL，仍可能因持續存在的血管外溶血（EVH）引發慢性貧血。對于這部分患者，Hb正常化應作為其首要治療目標。

研究目的

本項單臂、開放標簽、多中心Ⅲb期APPULSE-PNH研究（NCT05630001）旨在評估經C5補體抑制劑治療后Hb≥10g/dL的PNH患者換用伊普可泮治療后的主要療效和安全性。

圖2 C5補體抑制劑治療后，Hb≥10g/dL的患者仍存在未被滿足的臨床需求

研究方法

符合以下條件的成人PNH患者換用伊普可泮單藥治療（200mg bid，24周）：C5補體抑制劑持續治療≥6個月且平均Hb≥10g/dL，6個月內未接受紅細胞輸注。主要研究終點為Hb較基線變化（ΔBL），通過預定義閾值（95%置信區間[CI]下限分別>-1g/dL和>0g/dL）分層檢驗伊普可泮較C5補體抑制劑的非劣效性（主要目標）及優效性（關鍵次要目標）。所有終點均報告為校正均值（ΔBL或較基線比值），數據計算基于第126天至第168天期間四次訪視測量結果的平均值；FACIT-F問卷和藥物治療滿意度問卷-9項（TSQM-9）僅采用第168天數據。

研究結果

研究共納入52例患者，平均年齡為46.0歲，女性占38.5%，平均確診時間為10.8年（標準差[SD]為7.5）。基線時，平均Hb和LDH分別為11.87g/dL和226.8U/L；其中，38.5%的患者基線Hb≥12g/dL。

APPULSE-PNH研究達到主要終點，從C5補體抑制劑轉換為伊普可泮治療第126天至第168天期間，校正后的Hb平均ΔBL為+2.01g/dL，且非劣效性與優效性檢驗均具有統計學意義（P<0.0001）。基線Hb<12g/dL或Hb≥12g/dL的亞組Hb分別增加2.37g/dL和1.44g/dL。治療24周，患者平均Hb為13.88g/dL（圖3）。第1天至第168天，所有患者均擺脫輸血依賴。第126天至第168天，92.7%的患者Hb≥12g/dL（圖4）。

圖3 24周治療期間，患者的平均Hb變化情況

圖4 24周治療期間，患者Hb≥12g/dL及擺脫輸血依賴情況

第126天至第168天，校正后的網織紅細胞絕對值（ARC）平均ΔBL為-89.19×109/L。治療24周，患者平均ARC為60.40×109/L（圖5）。第126天至第168天，校正后的LDH平均ΔBL百分比為-1.30%，相較基線，LDH的幾何校正平均比值為0.99。治療24周，患者平均LDH為231.1U/L（圖6）。校正后的FACIT-F評分平均ΔBL為+4.29分，TSQM-9的有效性、便利性和總體滿意度評分分別提升12.54分、23.86分和18.53分。

APPULSE-PNH研究亦達到次要療效終點，伊普可泮的耐受性良好，主要不良血管事件發生率為0%，且無患者發生BTH或死亡事件，未發現新的安全信號。

圖5 24周治療期間，患者平均ARC變化情況

圖6 24周治療期間，患者平均LDH變化情況

研究結論

APPULSE-PNH研究達到主要及關鍵次要目標。口服伊普可泮單藥治療能夠有效提升Hb，幾乎所有患者均能實現Hb正常化、擺脫輸血依賴及ARC降低。此外，患者疲勞癥狀減輕且治療滿意度提升。在安全性方面，伊普可泮耐受性良好，未發現新的安全信號。該研究表明，伊普可泮或可成為PNH門診治療的優選方案，對PNH治療格局產生深遠影響。

總結

上述兩項研究證實，伊普可泮在PNH治療中具備覆蓋全病程的潛力，且在不同患者人群中展現出良好的療效獲益。在未接受過補體抑制劑治療的患者中，控制血管內溶血（IVH）是治療的首要目標。然而，盡管C5補體抑制劑能夠有效控制IVH，卻常因伴隨出現的EVH而導致持續貧血。對于接受C5補體抑制劑治療后仍持續貧血的患者，改善持續貧血成為治療的關鍵目標。長期研究數據表明，伊普可泮可通過強效控制血管內外溶血，助力患者擺脫輸血依賴，并改善貧血相關疲勞等癥狀。值得關注的是，對于C5補體抑制劑治療后Hb≥10g/dL的患者，仍可能因EVH存在持續貧血，亟需實現Hb正常化。研究顯示，該類患者換用伊普可泮治療后，Hb可恢復至正常水平并擺脫輸血依賴。此外，伊普可泮兼具口服便捷性與持久安全性，為PNH臨床治療提供了新的選擇，有望推動PNH治療格局向更高效、安全、便捷的方向發展。

專家簡介

- 張鳳奎 教授 -

• 中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）

• 醫學博士 血液內科學教授 主任醫師 博士生導師

• 骨髓衰竭與紅細胞疾病臨床首席專家

• 曾任：貧血診療中心主任、國家新藥臨床試驗機構主任

• 中國老年醫學會血液學分會副會長

• 中國老年醫學會血液學分會紅細胞疾病學術工作委員會主任委員

• 兼任《中華血液學雜志》副總編

參考文獻：

1.Antonio Risitano, et al. 2025 EHA. Abstract: PF660.

2.Austin Kulasekararaj, et al. 2025 EHA. Abstract: S183.

審批碼：FAP0048942，到期日：2026-06-21

撰寫：Eve

審校：Isa

排版：Zelda

執行：Atai

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