GLP-1類療法已成為降糖減重的熱門療法，但現(xiàn)有GLP-1療法多為肽類結(jié)構(gòu)，普遍需皮下注射，僅有獲批的一款口服肽類藥物也需配合嚴(yán)格的飲食、飲水限制。

Orforglipron是一款口服非肽類小分子GLP-1受體激動劑，具有較高的口服生物利用度，可以在不受食物或水?dāng)z入量限制的情況下服用，已在早期試驗中展現(xiàn)治療潛力。這款療法也曾入選獵藥人網(wǎng)站發(fā)布的2023年度明星小分子榜單，入選分子在技術(shù)創(chuàng)新、科學(xué)貢獻(xiàn)、潛在臨床價值以及獨創(chuàng)性等方面獨樹一幟。

3期臨床試驗ACHIEVE-1評估了orforglipron治療2型糖尿病的效果，研究結(jié)果日前在美國糖尿病協(xié)會（ADA）學(xué)術(shù)會議上發(fā)布，并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

截圖來源： The New England journal of medicine

ACHIEVE-1試驗是一項3期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，在包括中國在內(nèi)的全球多地臨床中心開展，共559例早期2型糖尿病患者接受隨機(jī)分組，按1:1:1:1隨機(jī)接受3種不同劑量（3 mg、12 mg、36 mg）的orforglipron或安慰劑，每日一次，持續(xù)40周。

這些患者在參加試驗前的3個月內(nèi)未接受過任何其他降糖藥物，從未接受過胰島素治療，僅通過飲食和運動干預(yù)但HbA1c水平超標(biāo)（至少7.0%，但不超過9.5%），基線平均HbA1c水平為8.0%；BMI至少為23.0。

治療第40周時，所有劑量組的控血糖效果均顯著優(yōu)于安慰劑（P<0.001），3 mg組、12 mg組、36 mg組的HbA1c水平相對于基線分別下降1.24%、1.47%、1.48%，相對于安慰劑組（0.41%）分別多降低0.83%、1.06%、1.07%。

40周時orforglipron組的平均HbA1c水平降至6.5%-6.7%，達(dá)到不同HbA1c目標(biāo)的患者比例也更高：

• 3 mg組68%患者、12 mg組73%患者、36 mg組73%患者實現(xiàn)HbA1c＜7.0%的治療目標(biāo)，安慰劑組為33%；

• Orforglipron組別有57%~62%患者實現(xiàn)HbA1c≤6.5%，安慰劑組僅15%；

• Orforglipron組有17%~24%患者實現(xiàn)HbA1c≤5.7%（接近正常血糖），而安慰劑組僅4%。

▲安慰劑組（灰色）和orforglipron各劑量組（淺藍(lán)-深藍(lán)依次為3 mg、12 mg、36 mg）達(dá)到不同HbA1c目標(biāo)的患者比例（圖片來源：參考資料[1]）

此外，orforglipron各劑量組患者的空腹血糖下降幅度也更大，每日平均血糖值、餐前血糖值、餐后2小時血糖值以及餐前與餐后2小時血糖值之間的波動幅度都有了更明顯的改善。

值得注意的是，orforglipron在治療4周內(nèi)就觀察到HbA1c水平的改善，并伴有空腹血糖的類似降低。

Orforglipron帶來了劑量依賴性的體重減輕：

• 3 mg組、12 mg組、36 mg組分別平均減重4.5%（4.2 kg）、5.8%（5.2 kg）、7.6%（7.2 kg）；

• 相較于安慰劑組（1.7%/1.5 kg），12 mg和36 mg的orforglipron減重效果顯著，分別多減重4.1%和5.95%；

• Orforglipron組患者體重減輕≥5%（43%~61%）、≥10%（15%~30%）和≥15%（4%~10%）的比例也高于安慰劑組（分別為17%、6%和1%）。

▲安慰劑組（灰色）和orforglipron各劑量組（淺藍(lán)-深藍(lán)依次為3 mg、12 mg、36 mg）達(dá)到不同減重目標(biāo)的患者比例（圖片來源：參考資料[1]）

Orforglipron也能夠改善代謝指標(biāo)，尤其是36 mg組的甘油三酯、非高密度脂蛋白膽固醇相比安慰劑均顯著降低（P<0.001）。

安全性方面，最常見的不良事件為輕中度胃腸道事件，大多發(fā)生在劑量遞增期間。未報告嚴(yán)重低血糖事件。

總體而言，在單靠飲食和運動無法控制血糖的2型糖尿病成年患者中，每日一次口服orforglipron的療效具有臨床意義，能夠為患者提供更為便利的潛在治療新選擇。

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封面圖來源：123RF

參考資料

[1] Julio Rosenstock, et al., (2025). Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2505669

[2] Lilly's oral GLP-1, orforglipron, showed compelling efficacy and a safety profile consistent with injectable GLP-1 medicines, in complete Phase 3 results published in The New England Journal of Medicine. Retrieved June 23, 2025 fromhttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-oral-glp-1-orforglipron-showed-compelling-efficacy-and

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