導(dǎo)讀

近日，美國芝加哥大學(xué)(University of Chicago)董廣彬課題組、美國默沙東（Merck & Co., Inc.）Yue Fu與美國匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）劉鵬聯(lián)合報道了一種鎳催化的芳烴1,2-雙硼化方法，該方法可直接以簡單易得的芳基三氟甲磺酸酯或芳基氯化物為底物，以區(qū)域選擇性和位點選擇性的方式引入兩個不同的硼基。該反應(yīng)在簡單溫和的條件下進(jìn)行，并且具有廣泛的底物范圍和優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。由于每個硼基可以獨立轉(zhuǎn)化為一系列官能團(tuán)，該方法為獲得多樣化的相鄰雙官能團(tuán)化芳烴提供了一種模塊化和區(qū)域選擇性的方法，可用于構(gòu)建類似物庫。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)涉及一個非常規(guī)的反應(yīng)路徑，包括去芳構(gòu)化的雙硼化物種的形成和1,2-硼遷移。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-09284-5。

（圖片來源：Nature）

正文

芳烴中含有兩個或更多相鄰不同取代基的情況在小分子藥物中普遍存在。因此，發(fā)展能夠快速將多樣化的相鄰取代基引入簡單易得前體的反應(yīng)策略將有利于生物活性化合物類似物的合成，但至今實現(xiàn)這一目標(biāo)仍具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)有的用于制備相鄰雙官能團(tuán)化芳烴的方法往往缺乏模塊性、區(qū)域選擇性或通用性。最近，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組、美國默沙東Yue Fu與美國匹茲堡大學(xué)劉鵬聯(lián)合報道了一種鎳催化的相鄰雙硼化方法。在溫和的反應(yīng)條件下，高區(qū)域選擇性和位點選擇性的在芳烴中引入了兩個不同的含硼基團(tuán)（Fig. 1）。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nature）

最初，作者意向使用Bpin-Bdan試劑，結(jié)合Pd/NBE協(xié)同催化來實現(xiàn)芳烴的雙硼化，然而并未得到目標(biāo)產(chǎn)物（Fig. 2a）。而當(dāng)使用鎳催化時可以成功實現(xiàn)此過程，且反應(yīng)在不存在NBE時也可發(fā)生，這表明反應(yīng)與傳統(tǒng)Catellani反應(yīng)的機(jī)理是不同的。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用芳基三氟甲磺酸酯1a(1.0 equiv), Bpin-Bdan (1.5 equiv), Ni(cod)? (10 mol%), PPhCy? (30 mol%)、DABCO (3.0 equiv)，在環(huán)己烷溶劑（0.25 M）中70℃反應(yīng)可以以高達(dá)97%的產(chǎn)率得到雙硼化產(chǎn)物3a（Fig. 2b）。此外，當(dāng)作者將芳基三氟甲磺酸酯替換為芳基鹵化物時并未得到雙硼化產(chǎn)物。作者推測三氟甲磺酸根陰離子可能在鎳催化中起著關(guān)鍵作用，當(dāng)加入TIPS-OTf時產(chǎn)率可顯著提高。此外，該方法不僅適用于芳基氯化物，相應(yīng)的芳基溴化物在相同條件下也能以中等產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（Fig. 2c）。

（圖片來源：Nature）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對各類芳基三氟甲磺酸酯底物的兼容性進(jìn)行了研究（Fig. 3）。實驗結(jié)果表明，該反應(yīng)對不同底物具有良好的兼容性，以32-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙硼化產(chǎn)物3a-3z, 3aa-3ak。其中不同取代位點（鄰、間、對位及多取代）的芳基三氟甲磺酸酯均能高效參與反應(yīng)。通過反應(yīng)條件的微調(diào)可有效消除微量水分的影響，從而抑制副產(chǎn)物生成并提升目標(biāo)產(chǎn)物收率。研究還發(fā)現(xiàn)取代基類型會顯著影響區(qū)域選擇性，如間位甲基取代底物優(yōu)先在C6位點反應(yīng)，而間位連有吸電子基團(tuán)的底物則傾向于選擇C2位點反應(yīng)。值得注意的是，該反應(yīng)對一系列官能團(tuán)（氟、三氟甲基、硅基、醚、酯基、羰基以及氮雜環(huán)等）均表現(xiàn)出優(yōu)異的兼容性（產(chǎn)率47-85%），并可以成功應(yīng)用于復(fù)雜藥物分子（如estrone, ezefmibe等，產(chǎn)率32-74%）。

（圖片來源：Nature）

此外，作者還將該鎳催化體系拓展至芳基氯代物的雙硼化反應(yīng)（Fig. 4）。實驗結(jié)果表明一系列芳基/雜芳基氯代物均可高選擇性地發(fā)生轉(zhuǎn)化，以12-86%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙硼化產(chǎn)物5a-5v。該轉(zhuǎn)化對游離羥基、脲、酰胺及羧基等活性基團(tuán)均保持良好耐受性。特別值得關(guān)注的是，二氯代底物能高效實現(xiàn)四硼基化修飾。此外，多種生物活性分子衍生物如維生素E、吲哚美辛等也能順利參與反應(yīng)（產(chǎn)率30-70%），證明了該鎳催化雙硼化策略的普適性和實用性。

（圖片來源： Nature ）

當(dāng)作者采用空氣穩(wěn)定型Ni(cod)DQ為催化劑時，仍可以以較高的效率實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，提高了該方法的可操作性，可以使反應(yīng)無需手套箱即可進(jìn)行（Fig. 5a）。此外，該方法成功實現(xiàn)克級規(guī)模反應(yīng)，證明了其實用性。值得注意的是，作者利用多得到的產(chǎn)物3o不僅可以實現(xiàn)雙硼基的同時氯化和氧化，還可以分別實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。由于Bpin比Bdan活性高，因此可以通過兩步過程分別實現(xiàn)兩個含硼基團(tuán)的炔基化-芳基化、芳基化-羥基化、羥基化-芳基化、氫-氯化、雜芳基化-溴化、烷基化-氟化、烷基化-胺化以及烯丙基化-硒化等過程（Fig. 5b）。此外，作者還將該方法可以實現(xiàn)2-芳基丙酸類生物活性分子的高效構(gòu)建（Fig. 5c）。相較于傳統(tǒng)多步合成路線（通常需5~7步），該方法僅需一步即可從商品化芳基氯代物制備差異雙硼中間體，再通過靈活的后修飾，可以快速合成6種2-芳基丙酸衍生物，顯著提升了合成效率。

（圖片來源：Nature）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實驗（Extended Data Fig. 1）。并得出如下結(jié)論：1）反應(yīng)中不涉及自由基路徑；2）反應(yīng)的關(guān)鍵中間體是芳基-Ni(II)絡(luò)合物22；3）KIE實驗表明C-H斷裂不是反應(yīng)的決速步驟；4）以己烯基三氟甲磺酸酯或氯化物為起始原料時可以得到原位偕二硼化產(chǎn)物24。

（圖片來源：Nature）

最后，作者通過DFT計算得出反應(yīng)首先通過SNAr型氧化加成，σ鍵復(fù)分解、插入去芳構(gòu)化，以及1,2-Bdan遷移和去質(zhì)子和再芳構(gòu)化得到雙硼產(chǎn)物。其中空間效應(yīng)是決定區(qū)域選擇性的重要因素。該反應(yīng)的位點和區(qū)域選擇性可能是由硼基與鎳催化劑之間的空間相互作用所控制（Extended Data Fig. 2）。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

董廣彬、Yue Fu與劉鵬課題組聯(lián)合開發(fā)了一種鎳催化芳基三氟甲磺酸酯和芳基氯化物的差異性雙硼化反應(yīng)。該反應(yīng)能夠在溫和條件下實現(xiàn)對相鄰兩個不同位點區(qū)域選擇性引入兩個不同的含硼基團(tuán)。反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性，且兩個硼基可以以模塊化的方式分別轉(zhuǎn)化為多種不同的官能團(tuán)。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)涉及一個非常規(guī)的反應(yīng)路徑，包括去芳構(gòu)化的雙硼化物種的形成和1,2-硼遷移。

文獻(xiàn)詳情：

Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation

Jingfeng Huo, Yue Fu * , Melody J. Tang, Ya Su, Shengkun Hu, Peng Liu *, Guangbin Dong *

Nature ,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09284-5

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