南大2025年Nature/Science(一作+通訊）正刊論文如下

南大2024年Nature/Science正刊論文如下

南京大學陸紅健課題組在《Science》發文

實現吡咯烷骨架的氮原子精準插入，為藥物合成開辟新路徑

在藥物化學領域，含氮雜環是構建活性分子的 "基石"——2013 至 2023 年間，美國 FDA 批準的小分子藥物中 82% 包含至少一個含氮雜環，其中超過一半含有多個氮原子。然而，這類分子中，五元吡咯烷、六元哌啶等單氮雜環較為常見，而含兩個相鄰氮原子的四氫噠嗪、哌嗪等富氮骨架因合成難度大，其藥用潛力長期未被充分挖掘。

2025年7月17日，南京大學化學化工學院教授陸紅健為唯一通訊作者在全球頂級科研期刊《Science》發表了題為“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”的研究論文。南京大學為論文第一且唯一完成單位。南京大學科研團隊首次實現了在飽和吡咯烷環中直接插入氮原子的精準骨架編輯，為這類高價值富氮雜環的合成提供了突破性解決方案。

TOP小編注意到，這是南京大學2025年的第4篇N/S正刊論文（通訊+一作），南大本年度第5篇N/S正刊論文（通訊作者）。

值得注意的是，南京大學今年4篇N/S正刊論文（通訊+一作），全部為化學化工學院教師發表。

背景：富氮雜環的合成困境與骨架編輯的革新意義

含氮雜環的結構決定了其在藥物中的核心地位 —— 氮原子的存在能調節分子極性、增強與生物靶點的相互作用，而環結構則為分子提供剛性骨架。在常見的含氮雜環中，五元吡咯烷和六元哌啶因合成相對簡便，廣泛存在于抗抑郁藥、抗生素等藥物中。

但相比之下，含兩個相鄰氮原子的六元雜環（如四氫噠嗪、哌嗪、噠嗪）因能更精準地匹配生物大分子的活性口袋，被認為是極具潛力的藥物骨架。可惜的是，這類富氮雜環的傳統合成方法往往需要多步反應，且難以引入復雜官能團，極大限制了其在藥物研發中的應用。

圖1. 研究背景及本策略

近年來興起的 "單原子骨架編輯" 技術為解決這一問題提供了新思路 —— 無需從頭設計合成路徑，直接對現有分子骨架進行原子級改造（如插入、刪除原子），即可快速拓展化學空間。此前，科學家已實現對芳香族氮雜環（如吡啶、吲哚）的氮原子插入，但針對飽和雜環（如吡咯烷）的類似轉化始終是難點：飽和環缺乏共軛 π 鍵的活化作用，且 C-C、C-N σ 鍵的選擇性斷裂與重建極具挑戰。

突破：溫和條件下的氮原子精準插入

陸紅健團隊開發的新方法，成功攻克了飽和吡咯烷的氮原子插入難題。其核心創新在于：

高效氮源與反應體系：使用商業可得的 O - 二苯基膦酰羥胺（DPPH）作為氮源，在碳酸鉀（K?CO?）催化下，于水和四氫呋喃（THF）的混合溶劑中（65℃，12 小時）即可完成反應。相比傳統方法，無需貴金屬催化劑或極端溫度，操作簡便且成本低。

環結構的精準擴展：通過氮原子插入，將五元吡咯烷（含 1 個氮原子）直接轉化為六元四氫噠嗪（含 2 個相鄰氮原子）。這一過程不僅是原子數的增加，更實現了環尺寸從五元到六元的精準調控，為分子空間結構優化提供了新維度。

廣泛的適用性：該方法對各類取代基（如酯基、酰胺、苯環、鹵素等）具有良好兼容性，底物范圍覆蓋簡單吡咯烷衍生物、天然產物片段及藥物分子前體。例如，對尼古丁類似物、抗失眠藥物 seltorexant 的片段進行后期編輯時，仍能保持較高產率（43%-85%），證明其在復雜分子修飾中的價值。

圖2. 條件優化及機理研究

深度應用：從四氫噠嗪到多樣化藥用骨架

四氫噠嗪并非終點，團隊進一步通過簡單的氧化還原反應，實現了骨架的多樣化轉化：

還原生成哌嗪：在鈀 / 碳（Pd/C）催化下加氫，四氫噠嗪可轉化為飽和哌嗪 —— 這是抗精神病藥、抗病毒藥物中的常見骨架，傳統合成需多步偶聯反應，而該方法兩步即可完成。

氧化生成噠嗪：經 2,3 - 二氯 - 5,6 - 二氰基 - 1,4 - 苯醌（DDQ）氧化，得到芳香族噠嗪，這類骨架在抗腫瘤藥物（如 ensartinib）中具有重要應用，此前因合成困難而研究受限。

這種 "插入 - 轉化" 的串聯策略，相當于為藥物化學家提供了一套 "分子樂高" 工具：從常見的吡咯烷出發，快速搭建出多種富氮雜環骨架，顯著縮短了從已知分子到新候選藥物的研發周期。

圖3. 四氫吡咯的骨架編輯反應及轉化為四氫 噠嗪

機理：異二氮烯中間體的關鍵作用

通過同位素標記（1?N-DPPH）和中間體捕獲實驗，團隊揭示了反應的核心機理：吡咯烷先與 DPPH 反應生成三氮烯中間體，隨后脫去氨分子（NH?）形成關鍵的異二氮烯中間體（A），最終經重排得到四氫噠嗪。這一過程中，異二氮烯中間體的形成與穩定，是實現氮原子精準插入和環擴展的關鍵。

圖4. 生物活性分子的編輯及其標記

意義：推動藥物研發與合成化學發展

該研究的價值不僅限于方法學創新，更在實際應用中展現出巨大潛力：

藥物化學領域：為富氮雜環藥物的設計與合成提供了 "shortcut"。例如，抗癲癇藥物、RAS 抑制劑等候選分子中常見的哌嗪和噠嗪骨架，可通過該方法快速構建，加速活性分子的篩選與優化。

骨架編輯技術的拓展：首次將單原子插入從芳香雜環拓展至飽和雜環，為其他飽和環（如哌啶、環己烷）的骨架改造提供了借鑒，推動 "原子級分子手術" 技術的普適性發展。

正如《Science》編輯點評所言，該方法與另一團隊的光化學策略（對吡啶進行氮插入）形成互補，共同為含雙氮六元雜環的合成提供了高效路徑，有望改變這類骨架在藥物研發中 "潛力大、應用少" 的現狀。

圖5. 生物活性分子的非直接編輯反應

這項工作由南京大學團隊獨立完成，得到國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金支持。其核心成果不僅登上《Science》，更預示著骨架編輯技術將在未來藥物發現中扮演愈發重要的角色 —— 通過原子級的精準改造，讓現有分子煥發新的藥用價值。

陸紅健教授簡介

陸紅健，南京大學化學化工學院 教授，江蘇省特聘教授，博士生導師，南京大學“功能有機小分子合成”課題組組長。

2001年畢業于中國科學技術大學，同時獲得高分子化學理學學士和計算機軟件工學學士學位；2006 年畢業于上海有機化學研究所，導師李超忠教授。 2007-2012 年在美國南佛羅里達大學從事博士后研究。 2012 年 7 月任南京大學化學化工學院副教授。2019年1月起任南京大學化學化工學院教授。

擁有 200 左右平方面積的實驗室 , 現指導包括 4 名博士研究生、 5 名碩士研究生、 1 名助理研究員及若干本科生組成的研究團隊，并與國外著名院校的一流課題組進行廣泛的交流合作（波士頓大學，北卡羅來納大學教堂山分校，加州大學伯克利分校），是我校化學化工學院，化學與生物醫學科學研究所的獨立課題研究團隊。 獲聘 2014 年江蘇省“青藍工程”科技創新團隊帶頭人 （ BK20131267 ）， 促進化學和 藥物化學研究的銜接，培養具有原創能力的有機合成化學和生物醫學科學復合型研究人才。2012年獲聘 “江蘇省特聘教授”， 考核成績優秀并獲得2015年“江蘇省特聘教 授續聘”資格，獲得 Thieme Chemistry Journals Award (2021) （ from Thieme Chemistry Journals ）。

編輯、審核：大可

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