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DB06研究結果不斷亮相于國際腫瘤大會，為優化T-DXd臨床應用和HER2表達晚期乳腺癌精準診療提供豐富的循證醫學證據。

繼DESTINY-Breast 04（DB04）研究首次確立HER2低表達乳腺癌為可靶向治療亞型后，DESTINY-Breast 06（DB06）研究在此基礎上進一步探索T-DXd獲益下限，不僅將治療時機前移至內分泌治療失敗但未接受過晚期化療的患者中，還將獲益人群拓展到HER2超低表達（IHC 0存在≤10%不完整的、微弱的細胞膜染色）[1]，在乳腺癌治療發展歷程中樹立了新的里程碑。在2025年歐洲腫瘤內科學會乳腺癌年會（ESMO BC）和美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，DB06研究結果再度更新與豐富，引發了乳腺癌抗HER2臨床診療實踐的一系列思考。

在此背景下，醫學界特邀意大利米蘭大學Giuseppe Curigliano教授、復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授、山東省腫瘤醫院李慧慧教授、西安交通大學第一附屬醫院楊謹教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院姚靜教授和河北大學附屬醫院楊華教授等國內外乳腺癌領域權威專家參與“HER2低表達/超低表達乳腺癌診療新實踐”學術研討會。中外專家齊聚一堂，從多視角解讀DB06研究數據結果以及其對臨床實踐的啟示，并針對臨床未來診療方向展開熱烈討論。

國際視野——大咖領銜解讀DB06研究前沿進展

乳腺癌抗HER2治療領域不斷突破，HER2表達分類已由傳統的陽性/陰性二分法拓展為包含低表達的精細化分層。新一代抗體偶聯（ADC）藥物在HER2-ultralow人群中亦顯現出治療潛力，亟需進一步探索以驗證其臨床獲益，并對病理層面上精準識別HER2低水平表達亞群提出了要求。作為DB06研究的核心研究者，Giuseppe Curigliano教授深入解讀了DB06研究的系列重磅數據。

III期DB06研究證實了T-DXd相較于傳統化療展現出在≥1線內分泌經治進展的HR+/HER2低表達和超低表達晚期乳腺癌患者中的生存獲益優勢，其主要終點HER2低表達患者的中位無進展生存期（mPFS）為13.2個月，相較于對照組延長了5.1個月（HR=0.62，P＜0.0001)，12個月總生存率更是提升至87.6%，并且與既往研究相比，尚未發現新的安全性信號[2]。在2024年的圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布的DB06研究額外分析則提示，無論CDK4/6i聯合內分泌一線治療時長（TTP）、原發/繼發性內分泌耐藥和腫瘤負荷如何，T-DXd相比化療均顯示出一致的具有臨床意義的PFS改善，并且T-DXd組ITT人群的至第二次疾病進展或死亡的時間（PFS2）顯著優于化療組[3]。

圖1 DB06研究的主要終點HER2低表達人群的PFS結果

今年ASCO大會上公布了DB06研究的最新生物標志物探索性分析結果，無論患者是否存在影響內分泌治療敏感性的關鍵基因突變（PI3K/AKT通路、ESR1和BRCA1/2），T-DXd相較于化療均展現出與ITT人群一致的療效優勢，進一步支持了T-DXd作為≥1線的廣泛HR+、HER2低表達/超低表達人群的有效治療選擇[4]。

圖2 DB06的生物標志物探索性分析中PI3K/AKT通路突變亞組BICR評估的PFS數據

圖3 DB06研究生物標志物探索性分析中ESR1突變亞組BICR評估的PFS數據

圖4 DB06研究生物標志物探索性分析中BRCA1/2突變亞組BICR評估的PFS數據

隨著DB系列研究數據的不斷探索和更新，HER2表達乳腺癌臨床診療路徑也不斷革新，T-DXd的獲益人群已經從HER2+逐漸拓展到HER2低表達和超低表達，為更多HER2表達患者帶來了一種新的治療選擇。2025年ESMO指南更新，明確推薦T-DXd作為HER2低表達/超低表達乳腺癌患者的治療優選（I B，MCBS 4)，這一系列的變化不僅為臨床醫生提供了更為明確的診療依據，也為患者帶來了更為精準和個性化的治療選擇。

前沿思辨——國內專家探討DB-06研究對臨床實踐的啟示

DB06研究有望繼續引領當下HR+晚期的臨床實踐變革，同時也帶來一些值得探討的新問題和啟示。張劍教授從臨床實踐角度出發，闡述了三方面思考和相關見解。

（一）是否應在所有適用人群晚期化療前使用T-DXd？

DB06研究納入了未經晚期化療的患者，包含18%的HER2超低表達患者和30%左右的原發性內分泌耐藥人群[2]，入組貼近真實世界，療效獲益顯著優于傳統化療，這引發了對于未來是否應在化療前使用T-DXd的思考。

無論疾病負荷大小，T-DXd相比較TPC組均顯示出PFS獲益。這可能推翻了腫瘤負荷較低患者使用單藥化療即可較好控制疾病的既往認知。同時，DB06研究顯示無論對照組選擇何種化療（卡培他濱或紫杉類藥物），或伴有PI3K/AKT通路、ESR1、BRCA1/2等關鍵耐藥基因突變狀態如何，T-DXd相較于單藥化療均展現出了顯著獲益優勢。T-DXd治療后的獲益延續到下一線治療，即PFS2獲益顯著，且同樣不受上述因素影響，上述研究證據進一步支持了T-DXd化療前的廣泛患者中使用。

圖5 T-DXd組PFS2獲益不受化療和基因突變影響

對于疾病進展迅速、癥狀明顯、腫瘤負荷較大、存在內臟危象且耐受性較好的晚期患者，臨床實踐中既往可選聯合化療。聯合化療在相比單藥化療具有一定的近期ORR獲益，但遠期生存獲益無顯著提升，且安全性更差。既往研究提示CDK4/6i經治影響化療療效，目前雙藥化療相關數據有限，而T-DXd在無論CDK4/6i經治人群中均呈現了更長的PFS數值。隨著T-DXd的安全性管理愈加被重視，T-DXd常見的惡心/嘔吐有了更豐富有效的藥物管理方案，需要注意加強對ILD的管理。

基于DB06研究系列結果，HR+晚期患者后線治療需綜合考量前線治療時長和基因突變情況進行治療決策。在經歷化療之前，T-DXd可作為內分泌不適用的HER2低表達患者的優選治療方案。

（二）如何定義內分泌不適用？

2025年ESMO指南更新推薦T-DXd作為HR+晚期疾病進展且不適合ET±靶向治療的相應HER2表達人群的優選方案，但目前大多指南共識尚未明確內分泌治療適用/不適用的人群范圍，需要臨床審視“內分泌治療不適用”的界定標準，如原發性內分泌耐藥特征、內分泌治療后快速進展以及多線內分泌治療后失敗等都可包含在內并可作為決策點。面對日益豐富的治療選擇，臨床應綜合考量多種因素以判斷下一線治療是否適用內分泌治療，對高度耐藥的患者應盡早轉換ADC或化療。

圖6 現有指南對內分泌適用/不適用的描述

（三）如何看待HER2超低表達患者的獲益？如何實現精準診斷？

DB06研究證實HER2超低表達患者接受T-DXd治療的中長期獲益（PFS和OS率）與HER2低表達人群一致，短期療效ORR數據同樣驚艷[2]，即只要HER2有一定表達就可以從T-DXd治療中取得一定獲益。這提升了精準識別HER2低表達/超低表達的重要性，且《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》和國內外指南也已經對HER2的判讀標準和HER2超低表達報告規范進行了更新。同時，考慮到乳腺癌HER2表達具有時空異質性，動態活檢和重新判讀可以幫助識別。此外，醫生判讀也存在異質性，AI輔助就顯得十分重要，可助力HER2低表達/超低表達判讀的精確度提高至80%-90%左右[5]，讓更多患者獲得從T-DXd治療中獲益的機會。目前我們正在開展研究進一步探索T-DXd療效下限，希望驗證daisy研究中IHC0患者的療效，以及探索能否進一步覆蓋全人群獲益；同時期待DB15研究數據的披露，為臨床決策提供更多重要的參考。

圖7 AI輔助提高IHC判讀準確性

智慧交鋒——多線靶向治療時代，乳腺癌臨床治療的排兵布陣

會議討論環節聚焦于推動HER2表達乳腺癌診療領域發展的關鍵方面，包括聯合治療、優化治療排序策略以及解決特殊人群的安全用藥等問題。

首先，楊謹教授和Giuseppe Curigliano教授進行了交流，指出T-DXd的療效不受BRCA等特定基因突變狀態影響。并且在臨床實踐中，T-DXd聯合其他治療藥物可能會取得更好的療效，未來需要更多臨床試驗來探索聯合治療的可能性，同時臨床醫生應綜合患者自身的情況制定個性化治療方案。姚靜教授隨后指出，對于既往一線CDK4/6i治療≥12個月的二線繼續適用內分泌治療的人群是否會趨向被T-DXd治療替代。此外，隨著二線及后續治療中多種內分泌±靶向藥物方案（mtori，卡匹色替，CDK4/6i跨線等）的豐富涌現，后續是否可以序貫T-DXd和切換到T-DXd治療的時機，是否會因DB04/06未納入新型內分泌藥物經治而受到限制或影響，這些都是亟待更充分的證據參考。楊華教授則根據DB06研究對T-DXd的臨床應用場景進行了探討，表示T-DXd主要應用于“內分泌不適用”狀態且患者至少為HER2超低表達（排除HER2 IHC 0患者）的情況，以提高臨床診療的決策效率。此外，關于臨床實踐中的用藥安全性問題，由于臨床試驗入組患者與真實世界患者存在一定差異，需強調對于既往存在肺損傷的患者群體，需要建立更精細的風險評估和管理策略。

最后，Giuseppe Curigliano教授對本次會議進行了總結。他表示DB06研究為HER2低表達及超低表達乳腺癌的治療開辟了新的道路。未來，隨著更多研究數據的公布和臨床經驗的積累，相信T-DXd將在乳腺癌治療領域發揮更為重要的作用，為患者帶來更多治療希望。也期待與中國及全球專家開展更廣泛的合作，共同推動乳腺癌臨床診療的進步。

討論環節從左上到右下依次為：Giuseppe Curigliano教授、李慧慧教授、楊謹教授、姚靜教授、楊華教授

參考文獻：

[1].《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》編寫組. 乳腺癌HER2檢測指南（2024版）[J]. 中華病理學雜志,2024,53(12)：1192-1202.

[2].Curigliano G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[3].Bardia A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

[4].Rebecca Dent , et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in HER2-low/ultralow, hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[5].David Mulder et al. Use of artificial intelligence–assistance software for HER2-low and HER2-ultralow IHC interpretation training to improve diagnostic accuracy of pathologists and expand patients' eligibility for HER2-targeted treatment.. JCO 43, 1014-1014(2025).

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