7月4日，Wellcome Sanger Institute的研究團隊在Nature Genetics雜志上發表重要研究成果。他們利用CRISPR-Cas9篩選技術，發現CDS1和CDS2基因之間存在的合成致死相互作用，有望成為治療轉移性葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）的新靶點。

來源：Nature Genetics

由于葡萄膜黑色素瘤模型稀缺且缺乏全面表征，研究人員首先收集并驗證了一組10個人源UM細胞系模型，并對其進行了全面的基因組和蛋白質組學分析。

基于此，團隊設計并進行了組合CRISPR篩選。他們在這些模型中鑒定出76個對UM細胞生存至關重要的單個基因，以及105對當同時失活時會產生合成致死效應的基因組合。

圖1. CRISPR文庫（來源：Nature Genetics）

其中，CDP-二酰基甘油合酶基因CDS2和CDS1尤為關鍵。這兩個協同工作的基因參與合成磷脂酰肌醇，而該過程在包括黑色素瘤在內的多種關鍵癌癥信號通路中不可或缺。

圖2. CDS2是UM中的必需基因（來源：Nature Genetics）

研究發現，CDS1表達水平低的癌細胞高度依賴CDS2才能存活。實驗證實，敲除CDS2會破壞磷脂酰肌醇的合成，導致腫瘤生長受阻和癌細胞死亡——但這一致命效應僅在CDS1低表達時發生。

由于許多正常細胞的CDS1表達水平正常，這種治療策略有望選擇性殺死癌細胞，同時保護健康組織。研究人員進一步證明，重新引入CDS1可以逆轉CDS2缺失導致的細胞死亡，有力證實了這兩個基因在癌細胞存活中的相互依賴性。

研究團隊還將目光投向其他癌癥類型，發現CDS1低表達的現象廣泛存在于多種惡性腫瘤中。目前，他們正在深入探索靶向CDS1/CDS2互作是否也能有效殺傷這些癌癥中的腫瘤細胞。

圖3. CDS1/CDS2 合成致死在多種腫瘤中的作用（來源：Nature Genetics）

總結來說，這項研究揭示了CDS1/CDS2合成致死相互作用作為多種癌癥新型治療靶點的巨大潛力，為治療選擇極其有限的罕見癌癥患者帶來了新的希望曙光。

參考資料：

[1]Pui Ying Chan et al. The synthetic lethal interaction between CDS1 and CDS2 is a vulnerability in uveal melanoma and across multiple tumor types. Nature Genetics（2025）

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02222-1

[2]https://www.sanger.ac.uk/news_item/new-drug-target-for-aggressive-eye-cancer-discovered/

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