社交障礙通常表現為社交退縮、社交回避和社交識別缺陷，是社交焦慮障礙和自閉癥的顯著特征，也是精神分裂癥和抑郁癥等精神疾病的伴隨癥狀。海馬齒狀回 (Dentate gyrus, DG) 對社交行為具有重要調控作用，并對應激反應高度敏感，被認為是壓力誘發腦功能失調的關鍵腦區。壓力導致的社交障礙表現為社交動機降低和/或社交識別能力受損，并且慢性壓力應激可顯著抑制DG區顆粒細胞層的神經元興奮性。既往研究發現DG區廣泛表達漏鈉離子通道（NALCN），并且NALCN離子通道功能與社交障礙、抑郁及其他精神類疾病密切相關。例如，NLF-1是促進NALCN折疊的內質網蛋白，但在自閉癥兒童中顯著降低，并且敲除果蠅NLF-1可抑制果蠅的社交聚集。但目前DG區域NALCN直接參與社交障礙的證據及相關機制仍不明確。

2025年7月2日，四川大學華西醫院周誠/陳果團隊在Molecular Psychiatry發表題為Stress-induced reduction of sodium leak currents causes social deficits by impairing dorsal dentate gyrus-medial septum glutamatergic projection 的文章。該研究發現背側齒狀回(dDG)谷氨酸能神經元上NALCN的減少通過影響dDG到MS的投射參與慢性壓力引起的社交障礙。

研究團隊首先建立慢性束縛應激（Chronic restraint stress, CRS）模型小鼠，采用三箱社交及多通道在體電生理監測發現WT小鼠在正常社交活動時dDG和vDG神經元放電頻率顯著增加，而CRS引起了小鼠社交行為障礙，并且dDG和vDG區神經元放電頻率沒有顯著改變。表明DG區神經元興奮性障礙與小鼠社交障礙可能相關。采用RNA-scope技術進一步發現CRS模型小鼠的dDG及vDG區域NALCN的表達水顯著降低，并且膜片鉗電生理記錄發現dDG及vDG區NALCN離子通道功能受到明顯抑制及神經元興奮性下降。而病毒敲減dDG神經元上NALCN的表達可引起小鼠社交行為障礙，但敲減vDG神經元上NALCN的表達并未引起小鼠的社交行為改變，表明dDG上的NALCN參與了模型鼠的社交障礙。通過構建轉基因小鼠、特異性敲減及過表達等多種方法更深入地驗證了dDG區域的谷氨酸能神經元而非GABA神經元上的NALCN引起了CRS小鼠的社交行為障礙。研究者注射示蹤病毒進一步發現dDG可能投射到內側隔閡 (MS) 腦區，而電生理記錄也發現CRS社交障礙小鼠的MS區域神經元興奮性降低，但光遺傳激活dDG→MS的谷氨酸能神經元傳導后，CRS小鼠的社交障礙得以顯著改善。

此項研究為慢性壓力引起的社交障礙提供了可能的新的分子靶點和神經環路參考。

四川大學華西醫院王金平博士和張藍予博士為本文并列第一作者。陳果教授和周誠研究員為該論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03101-1

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