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解讀2025 ADA炸裂研究成果~

撰文：靜心

1型糖尿病的全球流行趨勢凸顯了傳統治療手段在療效提升和個體化長期管理方面的局限性，亟需探索創新性治療策略。在這一背景下，β細胞替代療法作為極具前景的綜合治療方案受到廣泛關注，其核心挑戰在于如何根據患者個體生理特征、生活方式及醫療資源可及性制定精準治療方案。

2025年美國糖尿病協會（ADA）專題研討會上，Timothy J. Kieffer教授和Michael R. Rickels教授的研究成果為這一領域帶來重要突破。Kieffer教授講述的宏觀封裝技術有效解決了干細胞衍生胰島移植中的細胞來源和免疫排斥難題，并針對異物反應和氧供限制提出了創新優化方案。Rickels教授公布的FORWARD VX-880試驗數據建立了全新療效評估體系，為臨床治療提供了新范式。這些研究顯著推動了β細胞替代療法的臨床轉化進程。

宏觀封裝技術：干細胞移植胰腺，進展與難題并存

談及宏觀封裝技術在干細胞衍生胰腺細胞移植領域的最新進展與現存挑戰。Timothy J. Kieffer教授指出，這項技術具有解決多項關鍵問題的潛力，包括滿足監管要求的細胞限制與可檢索性、克服細胞產品異質性、控制非目標細胞增殖、確保基因工程產品安全性以及避免免疫排斥等核心優勢。然而，該技術仍面臨幾項重大挑戰，特別是異物反應、氧氣擴散受限、激素分泌延遲以及植入部位選擇受限等技術瓶頸。

回顧技術發展歷程，Kieffer教授重點分析了Baxter公司早期研發的TheraSite設備[1]。這種采用創新性夾層雙層膜結構（內層細胞不可滲透膜結合外層血管化膜）的設計為后續研究奠定了基礎（如圖1）。雖然T. Loudovaris團隊的研究證實該設備在小鼠模型中植入胰島素瘤細胞可有效控制血糖，但原始胰島細胞的表現卻不盡如人意[2]。Kieffer教授特別強調了Klearchos K. Papas的研究發現，指出皮下空間的低氧環境會導致封裝設備中出現細胞壞死，這凸顯了氧氣供應對細胞存活的關鍵作用[3]。

在干細胞技術方面，Kieffer教授團隊基于人類胰腺發育階段設計了一套誘導分化方案。他們發現，實驗室培養的胰腺祖細胞（階段4）相比原始胰島更具優勢，能夠在體內繼續分化為功能性胰島[4]。這一發現在動物模型中得到驗證，研究顯示未成熟胎兒胰腺前體細胞在Therasite設備中不僅能存活，還能分化為具有激素分泌功能的細胞，最終成功逆轉小鼠糖尿病癥狀[5]。

臨床轉化方面，ViaCyte公司的VC-01和Vertex公司的VX-264臨床試驗雖然證實了封裝設備的安全性和免疫保護作用[6-7]，但受限于細胞存活率，治療效果并不理想。對此，ViaCyte開發的PEC-Direct開放式設計通過在設備上打孔促進血管化，雖然需要配合免疫抑制治療，但顯著提高了細胞存活率和功能，成功實現了胰腺前體細胞向功能性β細胞的轉化，并觀察到葡萄糖反應性C肽分泌。

Kieffer教授進一步提出了優化策略：通過改進分化方案精確調控α/β細胞比例；增加植入設備數量（臨床數據顯示植入8個裝置可使患者血糖達標時間從55%提升至90%）[8]；以及結合CRISPR基因編輯技術開發具有免疫逃逸特性的細胞系（PEC-QT方案）。在報告最后，他特別評價了包括預血管化皮下袋技術、電化學氧氣發生器、反向呼吸系統等前沿進展[9-11]，尤其看好3D生物打印血管連接裝置的應用前景[12]。Kieffer教授認為，盡管仍面臨諸多挑戰，但通過持續優化設備設計、細胞制備和植入策略，宏觀封裝技術正穩步向臨床應用邁進。

圖1：Baxter宏觀封裝策略

β細胞替代療法：1型糖尿病治療領域的“新勢力”

Michael R. Rickels教授在報告中系統闡述了1型糖尿病β細胞替代療法的最新進展。首先，他回顧了當前臨床治療標準——已故供體胰島移植的現狀與局限性。Rickels教授指出，盡管臨床胰島移植聯盟（CIT）數據顯示[13]，采用標準化免疫抑制方案（含抗胸腺細胞球蛋白和依那西普）的患者在8年隨訪中，約75%保持胰島素獨立，超過90%擺脫嚴重低血糖，但美國目前僅有CellTrans一家商業設施獲得FDA生物許可證[14]。這種區域性cGMP設施的稀缺性嚴重制約了治療的可及性。

隨后，Rickels教授重點介紹了FORWARD VX-880試驗的突破性成果。他強調，所有（12名）接受全劑量zimislecel治療的嚴重低血糖1型糖尿病患者均表現出持續的葡萄糖反應性胰島素分泌。具體數據顯示，空腹C肽從基線不可檢測升至第180天的363pmol/L，刺激C肽達1036pmol/L（圖2-4）。這些生理指標的顯著改善直接轉化為臨床獲益：糖化血紅蛋白（HbA1c）從7.8%降至6.3%，葡萄糖目標范圍內時間（TIR）從49.5%提升至93.3%，其中83%的患者在12個月時完全停用外源性胰島素。特別值得注意的是，連續血糖監測顯示患者血糖在目標范圍內的時間從基線49.5%提升至第365天的93.3%。

圖2：在混合餐耐受試驗（MMTT）的第365天，所有參與者均顯示出具有臨床意義的持續葡萄糖反應性內源性胰島素分泌，并且在此期間的葡萄糖水平得到了顯著改善。

圖3：在研究中，所有12名參與者均通過減少或完全停止外源性胰島素的使用，實現了HbA1c水平的改善。

圖4：所有12名參與者的連續血糖監測指標均顯示改善，其中超過70%的時間維持在血糖目標范圍內。

關于安全性問題，Rickels教授分析指出，大多數不良事件（如腹瀉、頭痛、惡心）與免疫抑制方案相關，且嚴重程度多為輕至中度。值得注意的是，兩例死亡病例經調查均與治療無關，這一發現印證了治療方案的安全性特征與傳統胰島移植相當（圖5）。

圖5：zimislecel的安全性特征與輸注程序和免疫抑制方案一致

展望未來，Rickels教授透露了令人期待的研究計劃。3期研究（FORWARD-101）預計將于2025年中期完成50例入組，主要終點設定為胰島素獨立性。此外，即將開展的FORWARD-102研究將重點評估VX-880在已接受腎移植的1型糖尿病患者中的效果——這類患者因已需要長期免疫抑制治療而成為特別理想的候選人群。

基于現有研究成果，Rickels教授做出了重要總結：這些研究不僅證實了干細胞衍生胰島在功能性上與傳統胰島移植相當，更重要的是建立了一套完整的療效評估體系。他特別強調，研究中發現的兩個關鍵閾值——空腹C肽≥70pmol/L可消除嚴重低血糖、≥260pmol/L可實現胰島素獨立，為未來細胞療法的研發和臨床應用提供了至關重要的評價標準。

參考文獻：

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責任編輯丨小林

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