前言：安進(jìn)有一款產(chǎn)品罕見病產(chǎn)品TEPEZZA? (Teprotumumab），2024年銷售額為19億美刀，占安進(jìn)全年收入的6%。

Teprotumumab是美國和日本的首個(gè)也是唯一獲批的甲狀腺眼病 （TED）藥物，為了得到這個(gè)產(chǎn)品，安進(jìn)在2023年斥資278億美元買下了Horizon Therapeutics。

甲狀腺眼病（TED）是一種自免疾病，其發(fā)病是促甲狀腺免疫球蛋白（TSI或GD-IgG）和促甲狀腺激素受體（TSHR）及第二受體胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）結(jié)合導(dǎo)致。

Teprotumumab是靶向IGF-1R的IgG1抗體藥物，阻斷了TED的發(fā)病通路，因此起到了治療作用。

今天聊一下IGF-1R通路及相關(guān)靶點(diǎn)。這個(gè)通路的靶點(diǎn)，覆蓋了腫瘤、自免以及內(nèi)分泌相關(guān)疾病，絕對是值得做的“大”靶點(diǎn)！

01

胰島素樣生長因子（IGF）簡介

顧名思義，IGF就是和胰島素結(jié)構(gòu)類似的生長因子，包含兩種IGF-I（70 個(gè)氨基酸）和IGF-II（67個(gè)氨基酸）。

IGF-I和IGF-II與胰島素氨基酸序列相似，這三種肽都包括三個(gè)保守的二硫鍵，以及核心的保守疏水性氨基酸殘基，這些保守氨基酸可保持正確的肽折疊。

從多肽的來源看，胰島素是在胰腺β胰島細(xì)胞合成并存儲，且響應(yīng)血糖而分泌，而IGFs是由多種細(xì)胞表達(dá)，而非在分泌前儲存的。

大多循環(huán)IGF-1/2由肝臟分泌，且受到生長激素的調(diào)節(jié)，其中IGF-1受調(diào)節(jié)較大，IGF-2受調(diào)節(jié)較弱。

IGF-1、IGF-2和胰島素的功能通過與細(xì)胞表面的受體酪氨酸激酶（RTK）、1型IGF受體（IGF-1R）和胰島素受體（INSR）介導(dǎo)。

IGF-1R是一種~440 kda的α2β2異四聚體，與INSR具有~50%的序列同源。兩個(gè)α亞基位于胞外，共同構(gòu)成單個(gè)配體分子的結(jié)合位點(diǎn)，兩個(gè)β亞基是跨膜結(jié)構(gòu)，包括胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。

配體結(jié)合誘導(dǎo)構(gòu)象變化，激活β亞基激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致特異性酪氨酸殘基自磷酸化，最終導(dǎo)致多個(gè)信號通路的激活。

IGF-1R可以和IGF-1高親和力（~1–5nM）結(jié)合，與IGF-2和胰島素的親和力顯著降低（分別降低4–5倍和100倍以上）。

盡管IGF-1R和INSR間具有高度結(jié)構(gòu)同源性，且受體通過許多共同介質(zhì)發(fā)出信號，但兩個(gè)受體信號軸已經(jīng)發(fā)生了相當(dāng)大的功能分歧。INSR的主要作用是合成代謝控制和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

IGF生物活性也受到內(nèi)在機(jī)制的調(diào)節(jié)。

首先，大多循環(huán)IGF-1/2以高親和力和IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）形成復(fù)合物，因此，IGFBP可以延長IGF的循環(huán)半衰期。

其次，IGF-2的表達(dá)受基因組的調(diào)節(jié)，僅在正常組織中通過父系等位基因表達(dá)。

第三，有一種2型IGF受體（IGF-2R）在結(jié)構(gòu)上與IGF-1R和INSR不同，它是一種單體跨膜蛋白，可作為循環(huán)IGF-2的清除受體。

02

IGF和多種疾病

IGF與IGF-1R結(jié)合可以激活與細(xì)胞增殖相關(guān)的通路。正常生理?xiàng)l件下，IGF信號受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)。然而，遺傳異常或染色體改變可導(dǎo)致IGF和IGF-1R的表達(dá)失調(diào)，成為腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素。

可能是安進(jìn)太看好這個(gè)靶點(diǎn)了，在腫瘤領(lǐng)域布局了另外一個(gè)產(chǎn)品Ganitumab（AMG479），也是靶向IGF-1R的抗體藥物。

有意思的是，這個(gè)靶點(diǎn)的產(chǎn)品安進(jìn)內(nèi)部早就有了，后來臨床不給力停掉了，再后來就底價(jià)賣出去了！

而在2023年又通過大價(jià)錢并購買了同靶點(diǎn)產(chǎn)品~

有的時(shí)候，看MNC的騷操作，不得不感慨，這世界真是個(gè)草臺班子！

在內(nèi)分泌領(lǐng)域，肢端肥大癥由于生長激素分泌過多引起，患者血清IGF-1的水平升高，長期暴露于高循環(huán)IGF-1存在其他健康風(fēng)險(xiǎn)，包括骨脆性增加。另外，糖尿領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)在IGF-1水平偏低或高的患者中，與T2D有關(guān)。

甲狀腺眼病，25%-50%的自身免疫性甲狀腺疾病患者會(huì)發(fā)展為甲狀腺相關(guān)眼病，表現(xiàn)為結(jié)締組織和脂肪組織眶內(nèi)擴(kuò)張所致的眼球突出，在患者中可檢測到激活I(lǐng)GF-1R的抗IGF-1R自身抗體。

在皮膚病領(lǐng)域IGF-1似乎有助于銀屑病特征的表皮過度增殖，另外IGF和雄激素間的串?dāng)_與痤瘡的發(fā)病機(jī)制。

03

靶向IGF的藥物

鑒于IGF-1R和IGF的致病機(jī)理，IGF-IGF-R1軸已成為成熟的治療干預(yù)靶點(diǎn)。

IGF是多肽分子，而IGF-R1是一種受體酪氨酸激酶，因此靶向這兩種分子的藥物形式包括：阻斷IGF-1R抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑、IGF-1/2中和抗體和IGF配體等形式。

這絕對是個(gè)好靶點(diǎn)！

首先安進(jìn)在這個(gè)靶點(diǎn)上做出了“反復(fù)橫跳”的戰(zhàn)略，最終上市的產(chǎn)品賣出了一個(gè)好的價(jià)格！

再有，從機(jī)理上來說，這個(gè)靶點(diǎn)覆蓋的疾病領(lǐng)域非常廣！上場空間極其之大！

需要注意的是，風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇并存！安進(jìn)自己內(nèi)部很早布局就放棄，說明了這個(gè)靶點(diǎn)不好開發(fā)。另外，由于IGF是胰島素類似物，以及受體相似性高，難度絕對大！

風(fēng)浪越大魚越貴！

周末了，偷偷懶，就不給大家寫產(chǎn)品競爭格局了，知道的老爺們可以在留言區(qū)留言！

一如既往的，在星球留了安進(jìn)收購Horizon的合同，歡迎查看~

免責(zé)申明：本微信文章中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為決策內(nèi)容，“胖貓的生命科學(xué)札記”公眾號不對任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任！