二、現(xiàn)有滅活流感疫苗：從全病毒到拆分疫苗的演進(jìn)1. 疫苗類型的迭代：安全性與免疫原性的平衡

• 全病毒滅活疫苗（WIV）：1940 年代問世，通過雞胚培養(yǎng)病毒后滅活制成，免疫原性強(qiáng)但副作用明顯（如發(fā)熱、局部腫痛）。

• 拆分滅活疫苗（SIV）：1968 年替代 WIV，通過去污劑（如 Triton X-100）破壞病毒膜結(jié)構(gòu)，降低毒性但保留抗原性。目前 SIV 是市場主流，占美國 IIV 的 80% 以上。

盡管 SIV 安全性更高，但免疫原性較弱，尤其對老年人保護(hù)不足。相比之下，WIV 能激活更全面的免疫應(yīng)答（如誘導(dǎo)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞），但需改進(jìn)滅活和純化技術(shù)以減少副作用。

2. 美國市場流感疫苗概況（表 1）

當(dāng)前美國市場的流感疫苗可分為多種類型，具體如下表所示。其中，四價(jià)滅活疫苗（IIV4）覆蓋 2 種 A 型（H1N1、H3N2）和 2 種 B 型病毒，是季節(jié)性接種的核心選擇,其中相對雞胚作為生產(chǎn)基質(zhì)的裂解疫苗（第二代流感疫苗），以MDCK細(xì)胞為基質(zhì)的細(xì)胞流感疫苗，和以昆蟲細(xì)胞為基質(zhì)的重組HA亞單位疫苗，被產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界認(rèn)為最有希望問鼎“第三代”流感疫苗。

表 1：2023–2024 年美國市場可用流感疫苗

三、滅活工藝的核心：甲醛與β- 丙內(nèi)酯的技術(shù)較量

滅活是疫苗生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需在消除病毒感染性的同時保留抗原性。目前主流試劑為甲醛（FA）和β- 丙內(nèi)酯（BPL），兩者機(jī)制與效果差異顯著。

1. 甲醛：傳統(tǒng)但有局限的 “老方法”

甲醛通過烷基化反應(yīng)交聯(lián)病毒蛋白質(zhì)和核酸（圖 1），自 1930 年代起用于疫苗生產(chǎn)。其優(yōu)勢是工藝成熟，但存在明顯短板：

• 滅活時間長（2–7℃下需 24 小時），可能破壞 HA 蛋白構(gòu)象，降低免疫原性；

• 無法有效激活TLR7 通路（天然免疫受體），可能削弱免疫應(yīng)答；

• 殘留甲醛需嚴(yán)格控制，避免副作用。

圖 1：甲醛與流感病毒 RNA 和蛋白質(zhì)的反應(yīng)機(jī)制
（A）甲醛與病毒 RNA（尿嘧啶）的反應(yīng)；（B）甲醛與蛋白質(zhì)氨基酸的反應(yīng)

2. β- 丙內(nèi)酯：更高效的 “新一代滅活劑”

BPL 通過烷基化病毒核酸（圖 2）阻斷其復(fù)制，對蛋白質(zhì)抗原性的破壞更小 [22]。相比甲醛，其優(yōu)勢顯著：

• 滅活更徹底：可完全滅活 H1N1、H3N2、H5N1 等多種亞型，而甲醛對部分毒株滅活不完全；

• 速度更快：室溫下 35–170 分鐘即可完成，甲醛則需數(shù)天；

• 保留更多抗原性：BPL 滅活的 H5N1 疫苗對異源 H1N1 的保護(hù)效果優(yōu)于甲醛滅活疫苗；

• 安全性可控：BPL 半衰期短（25℃下約 3 小時），易通過加熱去除殘留。

目前，美國 FDA 已批準(zhǔn)兩款 BPL 滅活疫苗（如 Afluria Quadrivalent），但其應(yīng)用仍受限于生產(chǎn)工藝的監(jiān)管壁壘。

圖 2：β- 丙內(nèi)酯與流感病毒 RNA 的反應(yīng)機(jī)制

（Nu 代表親核分子，展示 BPL 如何通過化學(xué)反應(yīng)阻斷病毒核酸功能）

四、滅活重組技術(shù)：突破傳統(tǒng)疫苗的 “變異困境”

傳統(tǒng)滅活疫苗依賴自然病毒株，難以應(yīng)對快速變異。滅活重組流感疫苗通過基因工程改造抗原，結(jié)合滅活工藝，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)設(shè)計(jì)”，是開發(fā)通用流感疫苗（UIV）的核心策略。

1. 反向遺傳學(xué)：重組病毒的 “制造工廠”

反向遺傳學(xué)技術(shù)（1990 年代問世）可通過質(zhì)粒系統(tǒng)合成病毒，無需依賴自然毒株 。最常用的是 “8 質(zhì)粒系統(tǒng)”（圖 3）：

圖 3：生成重組 A 型流感病毒的 8 質(zhì)粒系統(tǒng)

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice