澳大利亞蒙納士大學（Monash University）與西澳大利亞大學（The University of Western Australia）的研究人員近日展示了一種重新編程方法，模擬了胚胎表觀遺傳重置的過程。這種臨時純真處理（TNT）重新編程了人類誘導多能干細胞（hiPS細胞），使其在分子和功能上更類似于人類胚胎干細胞（hES細胞），而不是更類似于著床后胚胎中的細胞的原始hiPS細胞。這項研究表明，TNT重新編程有可能為治療和生物醫學應用設定新的標準。

這項名為《Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically》的研究成果于今日在線發表在《自然》雜志上。

研究人員表示：“我們的工作表明，TNT重新編程是一種實際可行且可擴展的方法，可以克服hiPS細胞固有特性，這對于該技術的臨床應用非常重要。我們預見TNT重新編程將成為生物醫學和治療應用的新標準。”

將細胞重新編程為hiPS細胞需要進行重大的表觀基因組重組。然而，hiPS細胞和hES細胞的表觀基因組有明顯差異，這影響了hiPS細胞的功能。由于這些差異可以傳遞給分化細胞，因此使用hiPS細胞作為疾病模型、藥物測試模型或細胞療法并不是最佳選擇。然而，目前仍不清楚在重新編程過程中是通過什么機制產生異常表觀遺傳狀態的。

現在，體細胞可以被重新編程成為具有低全局DNA甲基化并且外觀類似于著床前的外胚層的純真多能干細胞（純真hiPS細胞）。然而，目前尚不清楚純真hiPS細胞的重新編程是否會導致表觀記憶和異常。

在這項新研究中，四位共同主導作者——Jia Ping Tan、Daniel Poppe、Sam Buckberry和Xiaodong Liu，旨在調查原始和純真重編程中表觀異常的動態、原因和機制，以全面了解重新編程過程。

報告指出，TNT重新編程有效地消除了表觀記憶，特別是在染色質和核膜相互作用的地方，并修復了轉座元件和基因表達的過度表達。如果細胞對分化信號的響應取決于染色質在空間中的排列方式，以使基因座可用于轉錄因子結合，那么作者認為原始hiPS細胞中的分化偏向可能是由于異染色質記憶改變了轉錄因子結合的動態所致。通過TNT重新編程，這些領域被重新配置以類似于hES細胞，從而保留了基因組印記。

經過TNT重新編程的hiPS和hES細胞表現出可比較的分化效率。此外，TNT重新編程改善了從各種細胞類型中獲得的hiPS細胞的分化。因此，TNT重新編程糾正了異常和表觀記憶，使hiPS細胞在功能和分子上更類似于傳統hiPS細胞的hES細胞。

根據他們的理論，通過TNT重新編程實現更徹底的表觀基因組重置，與人類植入前發育期間的表觀遺傳重置之間可能存在相似之處。TNT重新編程也發生在胚胎發育的早期階段，首先修改了組蛋白H3上的一種眾所周知的表觀遺傳標記H3K9me3（在著床后特定于線ages的H3K9me3建立之前）。其次，TNT重新編程促進了整個基因組的短暫去甲基化，類似于植入前發育。第三，基因組印記被保留，不會在植入前表觀基因組重置期間被抹去，數據顯示TNT重新編程的臨時性質可以幫助防止印記喪失，因為印記喪失似乎是純真培養基中的長期培養的標志。

通過利用TNT重新編程系統，這項研究展示了完全重置表觀基因組的功能益處。在此之前，體細胞核移克（SCNT）重新編程是唯一顯示改善DNA甲基化異常的方法。然而，SCNT重新編程的細胞仍可能具有持久的起源細胞H3K9me3異染色質，而且該技術難以規模化和推廣。

這項研究利用TNT重新編程系統，為完全重置表觀基因組的功能益處進行了實證。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06424-7

編輯：王洪

排版：李麗