慢性疼痛的中樞機制仍然難以捉摸。

2024年1月3日，西安交通大學王昌河、馬里蘭大學魏峰、霍普金斯大學柴祖映、西南醫科大學康新江共同通訊在Nature Neuroscience在線發表題為“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的研究論文，該研究在小鼠的前扣帶皮層(ACC)和腹側被蓋區(VTA)之間發現了一個互惠的神經元回路，該回路介導痛覺過敏和異常性痛覺及其情緒后果之間的相互加劇，從而導致慢性的神經性疼痛。

ACC谷氨酸能神經元(ACCGlu)通過激活局部GABA能中間神經元(VTAGABA)間接抑制多巴胺能神經元(VTADA)，這種作用在神經損傷后得到強化。VTADA神經元依次投射到ACC，并與初始ACCGlu神經元突觸傳遞來自情緒變化的反饋信息。因此，ACCGlu- VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反饋回路介導持續疼痛和共病焦慮抑郁樣行為的進展和維持。在神經性疼痛的小鼠模型中，這種反饋回路的破壞減輕了痛覺過敏和焦慮抑郁樣行為，無論是急性的還是長期的。

慢性疼痛是人類最普遍的健康問題之一，影響著全世界30%以上的人口。雖然多種鎮痛藥在治療急性疼痛方面是有效的，但慢性疼痛是一個重要的臨床問題，慢性疼痛持續存在的核心機制尚不清楚。外周神經系統(例如外周傷害感受器的敏化)和中樞神經系統(包括中樞敏化)可塑性的各種不適應變化可能導致慢性疼痛。這些可塑性變化的持續需要通過類似于再鞏固的過程反復更新，這依賴于受傷組織或神經持續的感覺輸入。在受傷的組織已經愈合很久之后，慢性疼痛是如何持續和加重的，這仍然是一個謎。抑郁和焦慮，這反過來加重疼痛狀況的嚴重程度，阻礙有效的鎮痛治療。三環抗抑郁藥可以通過未知的機制減輕神經性疼痛的感覺和情感癥狀。盡管有幾個大腦區域，如ACC、內側前額葉皮層(mPFC)、中葉背核(DRN)、伏隔核(NAc)和中央杏仁核(CeA)，都與慢性疼痛的情感性障礙共病有關，無論它們是否可能作為交叉連接疼痛處理和情感模式的中心樞紐，如果是這樣，通過哪些途徑，尚不清楚。雖然多種通路，包括DRN-CeA-韁核外側，丘腦-ACC，藍斑(LC) -ACC，終紋床核-外側下丘腦和腹側被蓋區(VTA) -mPFC，已被報道參與慢性疼痛發展過程中的共病情緒變化，但這些條件如何加劇疼痛仍不得而知。

慢性神經性疼痛中ACC-VTA-ACC正反饋回路的工作模型（圖源自Nature Neuroscience）中邊緣多巴胺(DA)通路支配著涉及情感和動機功能的大腦區域。臨床前疼痛模型和慢性疼痛患者均報道了VTADA神經元的低活性，而DA通路的藥物靶向作用影響了慢性疼痛治療過程中對阿片類和非阿片類鎮痛藥的反應性。然而，DA傳遞是否以及如何對疼痛感覺和情緒之間的串擾以及持續疼痛的進展至關重要仍然未知。該研究通過使用電路光遺傳學和化學遺傳學結合電生理記錄、電化學記錄、清醒小鼠的雙光子Ca2+成像和自由運動小鼠的光纖光度記錄，確定了ACC(傷害感覺中心)和VTA(情緒反應中心)之間的正反饋神經元回路，該回路介導感覺和情緒之間的串擾。它們的相互促進以及神經性疼痛的進展和維持。值得注意的是，在神經性疼痛的小鼠模型中，這種正反饋回路的破壞對痛覺過敏和共病的焦慮抑郁樣行為具有急性和持久的有益影響。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w