在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，肝癌一直是備受關(guān)注的熱點(diǎn)話題之一。而在肝癌治療中，介入治療作為一項(xiàng)重要的技術(shù)手段，正日益展現(xiàn)出其巨大的潛力和臨床價(jià)值。今天，我們有幸邀請(qǐng)到了肝癌治療領(lǐng)域的權(quán)威專(zhuān)家——徐健教授，就介入治療在肝癌領(lǐng)域的發(fā)展、臨床價(jià)值以及相關(guān)最新研究成果進(jìn)行深入探討。

Q1：介入治療地位舉足輕重，以介入為基礎(chǔ)的綜合治療浪潮勢(shì)不可擋，請(qǐng)您談一下介入治療在肝癌領(lǐng)域的發(fā)展及其臨床價(jià)值。

原發(fā)性肝癌的介入治療屬于微創(chuàng)手術(shù)，始于 20 世紀(jì) 70 年代，是指在影像指導(dǎo)下進(jìn)行疾病診治的一項(xiàng)技術(shù)，包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈置管灌注化療術(shù)、熱消融、冷消融、局部放射治療以及碘 125 植入等。經(jīng)過(guò) 40 余年的發(fā)展，以TACE為代表的經(jīng)血管介入治療目前在肝癌治療中應(yīng)用廣泛。

一項(xiàng)中國(guó)肝癌特征和治療分析的調(diào)研結(jié)果顯示，我國(guó)肝癌患者接受的治療當(dāng)中，介入治療占比61.9%。在肝癌治療的指南推薦中，介入治療是橫跨中國(guó)肝癌分期 Ia-IIIb期肝癌的治療推薦。可用于肝癌治療的多個(gè)場(chǎng)景，如外科手術(shù)前的降期轉(zhuǎn)化治療、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療等。從國(guó)內(nèi)肝癌的診療情況來(lái)看，除了不到 30% 的早期肝癌可僅依靠手術(shù)之外，大多數(shù)中國(guó)肝癌患者需要依靠 MDT 為主的綜合治療。

對(duì)于分期較早且有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，需要接受術(shù)后輔助治療。肝癌術(shù)后輔助治療共識(shí)和越來(lái)越多的證據(jù)表明，介入聯(lián)合靶免治療可能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，進(jìn)而增加患者的生存時(shí)間。

無(wú)論是從指南推薦亦或是臨床實(shí)踐的角度，均可發(fā)現(xiàn)介入治療在肝癌綜合治療中具有舉足輕重的地位。目前介入技術(shù)和治療模式也在不斷地發(fā)展更新，以提高療效和改善安全性，并貫穿于肝癌早期治療、中晚期轉(zhuǎn)化和晚期治療的全程管理。

Q2：2023年，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)臨床診療指南專(zhuān)委會(huì)執(zhí)筆的《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療臨床實(shí)踐指南》正式發(fā)布，請(qǐng)您介紹一下該指南的特點(diǎn)。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)于2018年頒布了《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南》，并于2021年進(jìn)行更新，對(duì)規(guī)范我國(guó)TACE治療臨床實(shí)踐發(fā)揮了重要作用。隨著TACE治療理念的更新、技術(shù)的進(jìn)步及符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別新證據(jù)的出現(xiàn)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)對(duì)指南再次進(jìn)行了修訂和更新。

本指南 2023 版采用更加合適的證據(jù)評(píng)價(jià)和意見(jiàn)推薦系統(tǒng)，還添加了以下內(nèi)容：特殊情況下的TACE治療、TACE在HCC多學(xué)科診療和全程管理中的重要價(jià)值、TACE質(zhì)控、TACE需關(guān)注的熱點(diǎn)和發(fā)展方向等。本指南以最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)踐，旨在進(jìn)一步規(guī)范HCC的TACE治療。

關(guān)于TACE技術(shù)更新的要點(diǎn)主要包括：肝癌TACE適應(yīng)癥和禁忌癥方面，絕對(duì)禁忌癥增加“化療藥物或其他藥物引起的外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L且不能糾正”；TACE基本原則中增加強(qiáng)調(diào)精細(xì)TACE，并更新“如經(jīng)過(guò)3次規(guī)范化、精細(xì)化TACE治療后，靶病灶仍處于疾病進(jìn)展，則推薦更換TACE方法或聯(lián)合其他局部或系統(tǒng)抗腫瘤治療”。

TACE聯(lián)合治療方面，《指南》主要更新內(nèi)容集中在TACE聯(lián)合靶向和免疫治療，推薦中晚期肝癌可采取TACE聯(lián)合靶向和(或)免疫治療。相比2021版，2023版增加了ORIENT?32、HIMALAYA等研究，提示與單純索拉非尼對(duì)照，PD?1/PD?L1抑制劑+貝伐珠單抗(類(lèi)似物)或酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的聯(lián)合以及雙免疫治療晚期肝癌具有較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

Q3:肝癌患者多有不同程度血小板減少，這會(huì)增加介入治療的風(fēng)險(xiǎn)嗎？對(duì)于合并血小板減少癥的肝癌患者，在介入治療過(guò)程中，有哪些需要特別注意的問(wèn)題？

血小板減少癥是慢性肝病患者臨床常見(jiàn)的并發(fā)癥，尤其是肝硬化患者，其發(fā)生率可高達(dá)76%~84%。肝癌患者多有不同程度的肝硬化，而肝硬化會(huì)使肝臟TPO合成減少，從而導(dǎo)致血小板生成減少。肝硬化還可引起門(mén)脈高壓、脾臟腫大、脾功能亢進(jìn)，增加血小板在脾臟內(nèi)的破壞。

另外血管性血友病因子裂解酶水平降低，免疫介導(dǎo)的血小板破壞也會(huì)導(dǎo)致血小板破壞增加。在上述因素的共同作用下，肝癌患者就會(huì)出現(xiàn)不同程度的血小板降低。

對(duì)于肝癌合并血小板降低的患者，如果開(kāi)展介入治療，我們需要對(duì)圍手術(shù)期的出血情況進(jìn)行關(guān)注。因此，肝癌患者在進(jìn)行介入治療之前，我們需要重點(diǎn)關(guān)注血小板這一指標(biāo)。既往有研究發(fā)現(xiàn)，血小板<75×109/L的慢性肝病患者，行侵入性操作/手術(shù)的出血發(fā)生率高達(dá)31%，血小板計(jì)數(shù)<50×109/L會(huì)使肝癌術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加8.78倍。一項(xiàng)納入874例需要進(jìn)行侵入性操作肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重血小板（血小板≤ 50×109/L）減少癥患者大出血事件發(fā)生率更高，血小板≤50×109/L是大出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

2022版《原發(fā)性肝癌診療指南》、2023版《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療臨床實(shí)踐指南》、2023版《原發(fā)性肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)用藥與聯(lián)合用藥中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》均提出，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L是介入微創(chuàng)操作的相對(duì)禁忌，把血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L作為介入治療的相對(duì)禁忌證。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于經(jīng)血管介入治療要求血小板計(jì)數(shù)≥ 50×109/L，因?yàn)檠“逵?jì)數(shù)減少容易引起血管穿刺點(diǎn)出血。此外，研究發(fā)現(xiàn)，肝癌靶向治療中出血的發(fā)生率為7-23%，血小板減少也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑常見(jiàn)的血液系統(tǒng)不良事件28%，冷凍消融會(huì)引起血小板的大量的消耗，因此介入治療聯(lián)合靶免、非血管性介入治療要求血小板計(jì)數(shù)更高，以充分保障患者有效止血。

Q4:血小板數(shù)量的達(dá)標(biāo)是肝癌介入治療安全性的重要保障，目前有哪些手段可以提高肝癌患者的血小板數(shù)量？

目前提高肝癌患者血小板的主要干預(yù)措施有以下三方面：一是非藥物手段解決脾功能亢進(jìn)的問(wèn)題，主要方法包括：脾切除、脾栓塞、射頻消融等。這些方法都是有創(chuàng)性操作，均存在出血、感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。二是血小板輸注，血小板輸注對(duì)血小板計(jì)數(shù)的提升是短暫的，并伴諸多潛在風(fēng)險(xiǎn)，如輸注無(wú)效、感染風(fēng)險(xiǎn)、溶血或非溶血性發(fā)熱、過(guò)敏等，此外還面臨臨床供應(yīng)緊缺的問(wèn)題。三是促進(jìn)血小板生成的藥物治療，主要包括重組血小板生成素、新一代TPO受體激動(dòng)劑（TPO-RA）如阿伐曲泊帕等。

與其他方式相比，藥物治療是最簡(jiǎn)便的提升血小板手段，目前關(guān)于圍手術(shù)期提升血小板計(jì)數(shù)的藥物相關(guān)研究并不多，循證證據(jù)較多的是TPO-RA，其中阿伐曲泊帕已被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于擇期行診斷性操作或手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者的升血小板藥物，其全球多中心III期臨床研究所入組的患者群體均為擇期行侵入性操作的慢性肝病患者，結(jié)果顯示阿伐曲泊帕可顯著減少慢性肝病相關(guān)血小板減少患者行侵入性操作時(shí)血小板輸注率和出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且與安慰劑組相比，阿伐曲泊帕并未增加安全性問(wèn)題。因此在術(shù)前使用阿伐曲泊帕，可保障患者血小板計(jì)數(shù)達(dá)到手術(shù)操作閾值，確保手術(shù)正常進(jìn)行并減少出血風(fēng)險(xiǎn)，為肝癌患者圍手術(shù)期血小板的全程管理提供有力支持。

通常阿伐曲泊帕在給藥后4天血小板開(kāi)始升高，10～13天達(dá)到峰值，因此建議在行有創(chuàng)性檢查或手術(shù)前10～13天開(kāi)始服用阿伐曲泊帕，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)選擇劑量為每天40 mg或60 mg，連續(xù)5天，并在末次給藥后的5～8天內(nèi)接受手術(shù)，確保患者平穩(wěn)度過(guò)手術(shù)期。

徐健

博士、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院介入手術(shù)中心主任

放射科副主任

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)常委

中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組青年委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)放射醫(yī)師分會(huì)微創(chuàng)治療學(xué)組委員

陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)介入放射學(xué)分會(huì)副主委

陜西省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入診療分會(huì)

副主委、青委會(huì)主委

《實(shí)用放射學(xué)雜志》常務(wù)編委

《中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志》編委

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅