針對T細胞惡性腫瘤的抗癌策略與針對B細胞惡性腫瘤的策略有所不同。以清除癌變和非癌變的B細胞為例的策略聽起來極端，但不會讓患者過度容易感染。事實上，大多數患者可以在沒有B細胞的情況下存活。然而，情況對于T細胞并非如此。如果一種治療方法同時清除了正常和癌變的T細胞，將使患者沒有功能性的免疫系統，并且面臨著高死亡風險，因為他們容易感染。

為了針對T細胞惡性腫瘤，例如T細胞白血病和淋巴瘤，約翰斯·霍普金斯大學的科學家們開發了一種抗體藥物結合物（ADC）。它以T細胞受體β鏈恒定區域1（TRBC1）為靶標，比起非癌變的T細胞，更有效地殺死癌變的T細胞。在最近發表在《自然》雜志上的一項研究中，題為“用于治療T細胞癌的TRBC1靶向抗體-藥物結合物”的文章中，約翰斯·霍普金斯團隊報告說，他們的ADC可以在體外殺死TRBC1+癌細胞，并在小鼠模型中治愈人類T細胞癌。

基本上，ADC結合了一個針對TRBC1的抗體和一種名為SG3249的抗癌藥物。當ADC附著到表達TRBC1的T細胞上時，它被T細胞攝取，然后SG3249被釋放出來，殺死T細胞。由于T細胞癌細胞表達TRBC1或TRBC2，而正常T細胞表達TRBC1和TRBC2的混合物，因此選擇性地靶向TRBC1有可能在保留表達TRBC2的正常T細胞的同時根除表達TRBC1的正常和癌變的T細胞。

在《自然》雜志上，約翰斯·霍普金斯科學家與另一種方法進行了對比，即采用嵌合抗原受體（CAR）T細胞介導的靶向治療。

“臨床前研究表明，靶向TRBC1可以殺死癌變的T細胞，同時保留足夠的健康T細胞來維持免疫功能，使TRBC1成為治療T細胞癌的吸引人的靶點。”科學家們寫道。“然而，第一次人體臨床試驗使用抗-TRBC1 CAR T細胞報告了低響應率和未解釋的抗-TRBC1 CAR T細胞喪失。”

CAR T細胞是經基因工程改造的T細胞，是用于幾種B細胞癌癥的FDA批準治療方法。然而，在上述臨床試驗中，CAR T細胞在患者體內沒有持續存在。如果要有效殺死癌細胞，需要CAR T細胞的持續存在。

如何解釋CAR T細胞缺乏持久存在？根據約翰斯·霍普金斯團隊的說法，這些靶向TRBC1的CAR T細胞被正常T細胞殺死。

為了解決這個問題，保羅及其同事開始開發他們的ADC方法。他們在T細胞癌的小鼠模型中嘗試了兩種不同的ADC配方。用一種配方進行單次注射后，癌癥最初退縮，但隨后復發。使用抗-TRBC1-SG3249 ADC組合進行一次治療后，研究人員觀察到在七天內出現了癌癥消失的跡象，癌癥最終不可檢測，并且沒有復發。“腫瘤沒有再次出現，”保羅說，“我們對這些小鼠進行了超過200天的隨訪。”

“在T細胞癌的臨床模型中見證了成功根除癌癥同時保留正常T細胞是非常令人滿意的，”研究論文的共同作者，約翰斯·霍普金斯魯迪格中心的博士生Jiaxin Ge說。“我們相信這種方法有潛力解決腫瘤學上的一個重大未解之謎，我們致力于通過進一步的研究推進它。”

該研究的第一作者、魯迪格中心的博士生Tushar Nichakawade說：“從臨床中我們可以學到很多教訓，參與到藥物發現的迭代過程中非常令人興奮。每一種療法都有其利弊，但我們的ADC的臨床前療效讓我對能夠為患有這些可怕癌癥的患者帶來改變感到希望。”

每年全球約有10萬名患者受到T細胞白血病和淋巴瘤的影響。復發性T細胞癌成年患者的治療選擇有限，五年生存率為7-38％。

《自然》論文的作者總結道：“抗-TRBC1抗體藥物結合物可能為TRBC1靶向提供了最佳格式，并在患有T細胞癌的患者中產生更好的響應。”研究人員現在正在與行業合作伙伴合作，進行早期安全性和有效性試驗。

參考文獻：“TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers

編輯：王洪

排版：李麗