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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已經(jīng)一躍成為全球最常見的慢性病了。

NAFLD是肥胖帶來的代謝問題之一，它可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，更是有進(jìn)展為肝細(xì)胞癌（HCC）的潛力。

目前，肝細(xì)胞癌是美國和歐洲增長最快的癌癥，在我國也觀察到了類似的趨勢(shì)。這一定程度上要怪現(xiàn)代人的口腹之欲，我們吃掉的超加工、高熱量食物和含糖飲料越來越多，飲食模式正逐漸向西式飲食（WD）轉(zhuǎn)變。

而我們現(xiàn)在并沒有醫(yī)療手段能夠制止NAFLD和NASH向HCC進(jìn)展。

今日，德國癌癥研究中心（DKFZ）科學(xué)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞·代謝》雜志上發(fā)表論文，研究者們發(fā)現(xiàn)，5:2禁食不失為一劑“護(hù)肝”良方。

5:2禁食指的是每周2天限制或完全不攝入卡路里的飲食方案，研究者發(fā)現(xiàn)，5:2禁食能夠有效預(yù)防和改善西式飲食誘導(dǎo)的NASH和肝纖維化，并限制HCC進(jìn)展。

機(jī)制上，PPARα和PCK1是5:2禁食起效的關(guān)鍵，這也能夠成為藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

論文題圖

為了驗(yàn)證5:2禁食的影響，研究者在基于西式飲食的NASH小鼠模型中進(jìn)行了試驗(yàn)，8周齡的小鼠在進(jìn)食32周的富含糖和脂肪的西式飲食后，可誘導(dǎo)發(fā)生NASH。

禁食組小鼠在每周的不連續(xù)的2天里只能喝水不吃食物，每個(gè)禁食周期為24小時(shí)，在晚上7點(diǎn)開始，也就是在小鼠的活動(dòng)期開始（可以理解為人類的早上）。為了最小化進(jìn)食的影響，對(duì)小鼠的解剖和各種生化分析都在進(jìn)食日進(jìn)行。

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，禁食組小鼠無論是體重，血糖血脂水平，還是脂肪肝問題，都要比對(duì)照組小鼠輕微。病理分析可見，禁食組小鼠的肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥問題都大為改善。

禁食小鼠多項(xiàng)指標(biāo)改善

研究者還分析了禁食方案效果的影響要素，總結(jié)出了四個(gè)要點(diǎn)：禁食開始的時(shí)間、禁食持續(xù)時(shí)間、禁食日數(shù)量和飲食組成。

簡單來說，禁食要在活動(dòng)期開始才有效，禁食總時(shí)間一致時(shí)持續(xù)時(shí)間長效果更好，禁食日多效果好，飲食更不健康的時(shí)候需要更多禁食日。

可能有讀者要問了，畢竟少吃兩天飯呢，胖得不嚴(yán)重不是應(yīng)該的嗎？

不過從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，禁食帶來的好處竟然和總卡路里攝入量并沒有什么關(guān)系。

研究者分析了小鼠的攝入和代謝情況，發(fā)現(xiàn)餓了一天小鼠也挺受不了，恢復(fù)進(jìn)食后會(huì)大吃特吃，基本補(bǔ)齊了卡路里缺口。

代謝分析發(fā)現(xiàn)，禁食日小鼠的呼吸交換比（RER）會(huì)顯著降低，表明脂肪酸氧化增加，機(jī)體表現(xiàn)出生酮傾向。

禁食小鼠卡路里攝入沒有減少，機(jī)體代謝改變

既然和卡路里沒關(guān)系，那么又是什么在起效呢？

研究者分析了禁食小鼠禁食期間和禁食后再進(jìn)食后發(fā)生變化的信號(hào)分子和通路。禁食期間顯著下調(diào)的包括AKT、MAPK、NF-κB等等與有絲分裂和炎癥信號(hào)有關(guān)的通路，說明禁食可以廣泛影響多種促生長和炎癥途徑。

PPARα和糖異生關(guān)鍵酶PCK1在禁食期間顯著上調(diào)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，禁食對(duì)二者的激活能夠顯著促進(jìn)脂肪酸代謝和生酮作用以及糖異生。

同時(shí)敲低Ppara和Pck1能夠抵消禁食帶來的代謝益處。反之，過表達(dá)Ppara和Pck1則可以顯著減少西式飲食誘導(dǎo)的體重增加和肝脂肪變性。

5:2禁食的分子機(jī)制

與長期的飲食限制或更嚴(yán)格的隔日禁食方案比起來，5:2禁食不對(duì)食物種類和數(shù)量設(shè)限，還是比較容易實(shí)行的。不過這項(xiàng)研究只是使用了慢病模式小鼠，在人類身上是否能夠取得同等的效果還未可知，希望科學(xué)家們能夠快點(diǎn)推進(jìn)臨床試驗(yàn)啦。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00135-9

本文作者丨代絲雨