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腸道菌群圈好久沒出現(xiàn)如此激動人心的研究成果了。

近日，由歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）Jamie A. Hackett領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《自然》上發(fā)表一項(xiàng)重磅研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠的腸道菌群失衡會被精子“記錄”，進(jìn)而增加子代小鼠出生體重過低和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)了解，這也是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)雄性哺乳動物的腸道微生物變化會影響自身的生殖系統(tǒng)和子代的健康和壽命。

如果上述發(fā)現(xiàn)在人體中證實(shí)，生殖健康領(lǐng)域的腸道微生物研究，就要從“母親-新生兒”模式，轉(zhuǎn)變成“母親-父親-新生兒”模式了。這一發(fā)現(xiàn)也意味著，各位準(zhǔn)爸爸不僅要戒煙戒酒鍛煉身體，還得注意用藥和飲食，保護(hù)腸道微生物的健康。

▲論文首頁截圖

腸道微生物對人體健康的影響是非常復(fù)雜的。

大量的研究將腸道與腦、皮膚、骨、脂肪、肝臟、心臟、腎臟和肺等組織器官聯(lián)系起來，構(gòu)成眾所周知的腸X軸。

▲復(fù)雜的腸X軸示例[2]

Hackett團(tuán)隊(duì)注意到，腸道微生物群對生殖系統(tǒng)的系統(tǒng)性影響，以及由此對后代的影響，目前尚未被探索。

為了解決上述問題，Hackett和他的同事使用非吸收性抗生素（nABX）構(gòu)建了腸道微生物群失調(diào)的小鼠模型。由于nABX不能被胃腸上皮吸收，因此生殖系統(tǒng)發(fā)生的變化都應(yīng)被看作腸道微生物失衡帶來的，而不是抗生素全身性暴露導(dǎo)致的。

他們將雄性小鼠分成三組，一組服用6周nABX，然后與未經(jīng)抗生素處理的雌性交配；一組先服用6周nABX，然后停4周讓腸菌恢復(fù)，再與未經(jīng)抗生素處理的雌性交配；第三組先服用6周nABX，然后停8周讓腸菌恢復(fù)，再與未經(jīng)抗生素處理的雌性交配。通過研究三組小鼠子代（F1）的情況，就可以了解腸菌對生殖系統(tǒng)及后代健康的影響。

▲處理方式（左）及腸菌變化（右）

咱們先來看看僅服用6周nABX的雄性小鼠的后代發(fā)生了哪些變化。

與對照組（雄鼠未經(jīng)抗生素處理）的后代相比，nABX處理6周小鼠的后代無論是雄性還是雌性，出生體重都顯著較低，而且在后續(xù)的發(fā)育過程中持續(xù)偏低；甚至還有部分后代出現(xiàn)嚴(yán)重生長受限（SGR）的表型。

最讓Hackett團(tuán)隊(duì)震驚的是，nABX處理6周小鼠后代的產(chǎn)后死亡率顯著增加。這一現(xiàn)象主要發(fā)生在嚴(yán)重生長受限的小鼠群體中。

▲產(chǎn)后死亡率顯著增加

在分析那些嚴(yán)重生長受限子代小鼠的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)之后，Hackett和他的同事發(fā)現(xiàn)，在它們的大腦和棕色脂肪組織（BAT）中分別檢測到2973和1563個(gè)差異表達(dá)基因（DEGs），而且這些DEGs優(yōu)先富集于與代謝過程有關(guān)的通路。

在另一組抗生素組合或?yàn)a藥聚乙二醇（PEG）的處理下，Hackett團(tuán)隊(duì)復(fù)現(xiàn)了他們的研究數(shù)據(jù)。因此，他們認(rèn)為，因此，準(zhǔn)爸爸的腸道微生物群失衡會增加后代出現(xiàn)發(fā)育障礙和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果也支持誘導(dǎo)的雄性腸道菌群失調(diào)與后代健康之間存在直接聯(lián)系。

▲研究結(jié)果被復(fù)現(xiàn)

在證實(shí)二者之間的直接相關(guān)性之后，Hackett團(tuán)隊(duì)探討了另一個(gè)重要問題，停止抗生素干預(yù)且腸道菌群恢復(fù)之后，不利影響會消失么？

此時(shí)就要用到nABX處理6周后停藥4周或8周的雄性小鼠模型了。從研究結(jié)果來看，停藥四周的雄性小鼠腸菌沒有完全恢復(fù)正常，它們的后代也出現(xiàn)了出生體重低和嚴(yán)重生長受限的表型，以及過早死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

好消息是，在停藥8周（小鼠的精子形成周期是5周）后，雄性小鼠腸道菌群基本恢復(fù)到正常狀態(tài)，它們的后代出身體重正常、發(fā)育正常，早夭的風(fēng)險(xiǎn)也沒有升高。這說明，腸道失衡對后代的影響是可以消除的。

▲腸道菌群失衡對后代的不利影響可以被消除

Hackett團(tuán)隊(duì)在分析嚴(yán)重生長受限小鼠的全基因組數(shù)據(jù)之后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，基因的結(jié)構(gòu)變異、單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或小插入/缺失（INDELs）突變的負(fù)荷沒有增加。這也意味著，腸道菌群失衡給后代帶來的不利影響不能隔代傳播。

最后一個(gè)重要問題是，父親腸道菌群的失衡究竟是如何影響后代發(fā)育的。Hackett團(tuán)隊(duì)首先排除了母親的中介作用，因?yàn)樾∈笊钤谝黄鸬臅r(shí)候，會出現(xiàn)腸道菌群的相互干擾。通過多種試驗(yàn)手段，以及體外受精技術(shù)（IVF），Hackett和他的同事證實(shí)，父親腸道菌群失衡對后代的影響，與母體無關(guān)，是通過影響精子實(shí)現(xiàn)的。

以上結(jié)論讓Hackett和他的同事回頭研究抗生素處理后的雄性生殖系統(tǒng)和精子。從解剖學(xué)結(jié)果來看，與對照組相比，抗生素處理小鼠的睪丸質(zhì)量顯著減小，以及部分曲細(xì)精管發(fā)生了結(jié)構(gòu)性變化（包括部分生殖細(xì)胞缺失形成的空泡）。顯然，睪丸的生理功能受到了腸道微生物群失衡的影響。

▲抗生素處理對雄鼠睪丸的影響

隨后，他們還從代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的角度研究了雄鼠的睪丸組織，從表觀遺傳學(xué)和小RNA角度研究了精子。

從研究結(jié)果來看，抗生素處理導(dǎo)致的腸道微生物失衡會導(dǎo)致睪丸環(huán)境發(fā)生重大變化，包括代謝物、生理學(xué)和激素水平的改變。Hackett團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這表明哺乳動物體內(nèi)確實(shí)存在一個(gè)腸道-生殖系統(tǒng)軸。在精子層面，雖然DNA甲基化相對穩(wěn)定，但精子中的小RNA組成會隨著nABX介導(dǎo)的菌群失調(diào)而改變。

▲精子的變化

最后，Hackett和他的同事還注意到，精子的這些變化，最終都反應(yīng)在胚胎上。與對照組相比，nABX處理后的雄性精子發(fā)育的成熟胚胎在轉(zhuǎn)錄組層面存在348個(gè)差異表達(dá)基因（DEGs），上調(diào)的DEGs與類固醇代謝有關(guān)，而下調(diào)的DEGs與糖酵解有關(guān)。

值得注意的是，DEGs中還包括幾個(gè)對胎盤發(fā)育很重要的因子的下調(diào)，例如Plgf、Hand1和Syna等，這表明胎盤發(fā)育受損。

▲胚胎基因表達(dá)受到的影響

從胎盤的結(jié)構(gòu)來看，nABX處理后的雄性精子發(fā)育的胚胎胎盤迷宮區(qū)（迷宮區(qū)是胎盤功能紊亂的常見根本原因）的顯著減少，還可以觀察到血管化顯著受損，胎盤梗死增加，以及胎盤生長因子（PLGF）激素的水平顯著降低。

▲胎盤的變化

總的來說，Hackett團(tuán)隊(duì)的研究成果首次證實(shí)，在哺乳動物體內(nèi)，腸道微生物的失衡會影響生殖系統(tǒng)，進(jìn)而影響精子質(zhì)量，最終影響新生兒的健康和壽命。好消息是，腸道菌群恢復(fù)正常之后，上面的不利影響也會消失。

未來科學(xué)家需要在這個(gè)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索這種現(xiàn)象的背后分子機(jī)制，以及是否存在于人體內(nèi)。還有個(gè)重要的問題是，男性在接受抗生素治療之后，腸道微生物會在多長時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常。這些探索對于未來的生殖健康有重要意義。

很多人可能很關(guān)心，在上述問題被解答之前，我們準(zhǔn)備生育下一代的男性能做些什么呢？僅總這個(gè)研究來看，咱們至少可以保證備孕前幾個(gè)月不用抗生素，這樣可以最大限度地降低腸道微生物失衡對精子的潛在影響。

實(shí)際上，男同胞們需要注意的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。早在2017年，[3]。

參考文獻(xiàn)：

[1].Argaw-Denboba A, Schmidt TSB, Di Giacomo M, et al. Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness. Nature. Published online May 1, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07336-w

[2].Ahlawat S, Asha, Sharma KK. Gut-organ axis: a microbial outreach and networking. Lett Appl Microbiol. 2021;72(6):636-668. doi:10.1111/lam.13333

[3].Abbasi J. The Paternal Epigenome Makes Its Mark. JAMA. 2017;317(20):2049-2051. doi:10.1001/jama.2017.1566

注：文章頭圖來自于歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）Joana Carvalho/Isabel Romero Calvo

本文作者丨BioTalker