在過去的十年中，靶向治療和免疫治療已經(jīng)徹底改變了各種癌癥的治療方法。盡管曲妥珠單抗對HER2陽性胃癌患者進行靶向治療，但生存率一直很低，主要是由于疾病進展和與治療相關的毒性。活躍發(fā)展的一個領域是尋找理想的單克隆抗體（IMAB），從而避免不必要的副作用。基于此，眾多研究人員將目光鎖定一一個新興胃癌治療性靶標——Claudin 18.2，這個靶標的發(fā)現(xiàn)也翻開了胃癌靶向治療的新篇章。

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質(zhì)家族的一員，位于細胞膜表面，正常情況下僅低水平表達于胃粘膜分化上皮細胞，但在病理狀態(tài)下，Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調(diào)，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外，CLDN 18.2活化還可見于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。

基于此，中國研究人員開發(fā)了國際上首個針對 Claudin18.2的CAR-T細胞。

疾病控制率高達75.5%，CT041挑戰(zhàn)胃腸道腫瘤效果驚艷！

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了CT041治療胃腸道腫瘤患者的1期臨床研究最終數(shù)據(jù)。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041輸注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、膽道癌（n=4）、腸癌（n=8）和其他腫瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106劑量，6名患者接受了375×106劑量，3名患者接受了500×106細胞，中位隨訪期為29.7個月。

▲截自《Journalof Hematology & Oncology》

研究結(jié)果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為37.8%，疾病控制率（DCR）為75.5%。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為4.4個月，中位總生存期（OS）為8.4個月。在接受CT041單藥治療的療效可評估的胃癌患者中，有可測量病變患者（n=47）的ORR和DCR分別達到57.4％和83.0％，所有療效可評估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分別為5.8個月和9.7個月。

綜上所述，CT041在接受過大量治療的CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌患者中表現(xiàn)出良好的安全性和令人鼓舞的療效。

CT041急招胃癌患者：

（靶點要求：Claudin 18.2陽性，HER2陰性）

1.年齡在18~75歲，男女均可；

2.經(jīng)病理確診的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者，且接受至少二線治療失敗；

3.存在可測量腫瘤病灶；

4.ECOG體力狀態(tài)評分0~1分

CT041典型病例及取得成就一覽

典型病例

01

04號患者53歲 男性

來源 CARsgen Therapeutics

晚期胃癌伴肝、肺、骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移，已接受包括 PD-1 抗體在內(nèi)的2種全身治療，CLDN18.2 60%（3+），接受CAR-T治療后，腫瘤縮小近50%，持續(xù)緩解32周。

02

08號患者 57歲 女性

來源 CARsgen Therapeutics

GC 有腹膜轉(zhuǎn)移和瑪麗約瑟夫結(jié)節(jié)（惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到臍部形成的結(jié)節(jié)樣病變），之前接受過3線療包括PD-1抗體，CLDN18.2 80%（2+），接受CAR-T治療后達到部分緩解，并且持續(xù)反應超過56周。

CT041取得成就一覽

2020年5月，F(xiàn)DA批準了CT041用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可；

2020年，美國FDA授予其孤兒藥認定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌；

2021年，CT041先后獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定、歐洲“優(yōu)先藥物”（PRIME）資格；

2022年，CT041獲美國FDA授予“再生醫(yī)學先進療法”（RMAT）資格。

2022年3月3日，CT041獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）同意進入確證性Ⅱ期臨床試驗！

目前無癌家園急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！

腫瘤病灶完全消失或大幅緩解，CT041挑戰(zhàn)胰腺癌效果驚艷！

2023年9月21日，科濟藥業(yè)宣布該公司自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的CAR-T細胞CT041治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的兩個病例報告已發(fā)布在9月9日的《血液學與腫瘤學雜志》期刊上。

值得一提的是，這兩則典型病例很具有代表性，全部都是化療失敗、全身轉(zhuǎn)移、經(jīng)歷過一二線治療失敗的難治性胰腺癌患者。在參加實體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗后，均得到不同程度的腫瘤病灶大幅度縮小，甚至完全消失！再次印證了這款里程碑式CAR-T療法的驚艷療效！

▲截自《Journalof Hematology & Oncology》

典型病例1

一名58歲的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該患者先后經(jīng)歷一線白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和二線伊立替康聯(lián)合5-氟脲嘧啶治療后失敗。經(jīng)檢測其Claudin18.2表達為2+/70%后入組CT041臨床試驗。

在進行氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預處理后，患者于2021年9月接受CT041細胞輸注。輸注后患者出現(xiàn)2級細胞因子釋放綜合征（CRS），在接受托珠單抗后恢復。根據(jù)RECIST v1.1標準，患者腫瘤評估達到部分緩解（PR），肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。

典型病例2

一名75歲的高齡女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手術切除，診斷為pT2N0期胰腺癌。術后隨訪5個月時發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。自2019年12月開始一線S-1單藥化療，在行手術野姑息性放療期間肺部轉(zhuǎn)移。經(jīng)檢測其Claudin18.2表達為3+/60%后入組CT041臨床試驗。

在進行氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預處理后，患者于2021年7月輸注CT041細胞輸注。輸注后患者出現(xiàn)2級CRS，經(jīng)托珠單抗治療后恢復。患者在CT041輸注后第4周進行首次腫評即達到部分緩解（PR），后肺部靶病灶進一步消失達到完全緩解。截至2023年7月末次隨訪時患者仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)。

權威腫瘤專家表示：此次CT041的初步數(shù)據(jù)顯示，CAR-T療法對胰腺癌的治療具有相當大的潛力，即使是對既往多種治療方案失敗的患者也是如此。希望CT041在將來有可能改變胰腺癌和其他實體瘤的治療格局，讓我們拭目以待！

2023年5月18日，專注于治療血液惡性腫瘤和實體瘤的創(chuàng)新CAR-T細胞療法公司科濟藥業(yè)，宣布公司已啟動CT041在美國的2期臨床試驗的患者入組，用于治療既往接受過至少二線治療失敗的CLDN18.2表達陽性的晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）的患者。

2023年4月20日，CT041已獲得國家藥品監(jiān)督管理局的IND批準用于CLDN18.2表達陽性的胰腺癌術后輔助治療。

除了上述小編提到的熱門靶點Claudin18.2外，還有很多治療靶點，特整理如圖所示。

中國CAR-T細胞臨床試驗進入井噴時代，或彎道超車！

根據(jù)國家藥審中心及企業(yè)公告梳理，人民日報健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)