近年來，經顱聚焦超聲（Transcranial Focused Ultrasound, tFUS）因其高空間分辨率和深度穿透能力，在非侵入性治療耐藥癲癇等神經系統疾病方面展示出巨大潛力。特別是，它能夠通過精確的超聲波作用于大腦特定區域，誘發神經刺激。然而，目前現有的神經刺激設備大多依賴于固定的刺激方案，難以根據實時神經信號進行調節。這種限制使得治療效果在患者個體之間存在較大差異，尤其是對于需要個性化治療的復雜癲癇患者。

為了解決這一問題，研究者們嘗試設計出能夠實時檢測神經信號，并根據這些信號動態調整刺激參數的閉環神經刺激系統。閉環系統能為患者提供個性化治療，能夠更有效地抑制癲癇發作，提高療效。本研究報道了一種創新的閉環神經刺激系統，結合了SMCA傳感器與經顱聚焦超聲技術。該系統可以在癲癇發作前，通過檢測高頻振蕩（High-Frequency Oscillations, HFO）信號，及時啟動經顱超聲，并根據神經活動的反饋調整刺激強度，從而實現對癲癇發作的有效抑制。研究通過一系列體外和體內實驗，驗證了該傳感器在清醒癲癇嚙齒動物模型中的穩定性和有效性。結果顯示，SMCA傳感器能夠在復雜的腦組織環境中保持穩定的粘附和信號傳輸，即使在超聲刺激下，依然能提供高保真度的神經信號反饋，從而實現實時閉環控制。

研究方法

1. 傳感器設計與材料選擇

SMCA傳感器的設計是該研究的核心。傳感器由幾種關鍵材料組成：

粘彈性水凝膠（Alg-CA）：作為傳感器的主要粘合劑，Alg-CA具有較強的粘彈性，能夠在復雜的腦組織表面提供出色的附著力。這種材料由兒茶酚基團修飾的海藻酸鹽（Alg-CA）制成，具有可控的凝膠化能力，可以填充皮質表面的細微空隙，形成緊密的接觸界面。此外，Alg-CA能夠與皮質組織形成共價或非共價鍵，提高了其附著力和生物兼容性。

粘塑性自愈聚合物（SHP）：該聚合物是傳感器的基底材料，具備高度的粘塑性，能夠在拉伸和剪切應力下自愈合，并且具備自適應形狀變形的能力。SHP材料的優勢在于其可以在皮質表面保持柔韌性，與大腦的復雜結構緊密貼合，同時避免因機械運動導致的信號干擾。

電極陣列設計：傳感器內嵌了一組超薄的16通道微電極陣列，電極厚度僅約3微米，能夠提供高時空分辨率的神經信號記錄。電極采用直接轉移印刷技術，將其嵌入到SHP基底表面，使得整個傳感器在保持柔性的同時，能夠穩定地記錄皮質的電活動。

圖1 | 超穩定腦接口的SMCA傳感器實現了閉環經顱聚焦超聲（tFUS）神經治療。

2. 制造工藝

傳感器的制造涉及多步復雜工藝：

1. PI薄膜沉積與電極圖案化：在氧化硅晶圓上首先沉積一層PI（聚酰亞胺）薄膜，并通過電子束光刻對其進行圖案化處理。接著，將Ti/Au（鈦/金）電極沉積在PI薄膜上，形成16通道的微電極陣列。

2. SHP基底轉移：使用特殊的轉移印刷技術，將電極陣列從PI薄膜上轉移到SHP基底上。在此過程中，SHP材料的熱塑性變形性能被充分利用，使得電極陣列能夠無縫嵌入到SHP基底中，形成柔性可拉伸的傳感器。

3. 水凝膠涂層：最后，傳感器表面涂覆了一層Alg-CA水凝膠，通過脫水和固化過程，使其與電極陣列緊密結合，確保傳感器的附著力和電信號傳導性能。

3. 體外實驗與粘附性測試

為了驗證SMCA傳感器的附著力與穩定性，研究人員在體外使用了牛腦組織進行測試。通過剪切應力和拉伸試驗，評估了傳感器在腦組織表面上的粘附性能。實驗結果表明，SMCA傳感器的粘附力顯著優于傳統的PDMS基材，尤其是在高頻振動條件下，表現出極強的抗脫落能力。此外，有限元分析（FEA）結果顯示，SMCA傳感器能夠在復雜的曲面上實現形狀自適應，有效減緩由于皮質表面形變引發的應力積累。

4. 動物實驗設計

實驗使用了雄性Sprague-Dawley大鼠進行體內測試。大鼠被分為清醒組和麻醉組，分別測試傳感器在不同狀態下的性能。研究首先在大鼠的兩側皮層區域植入SMCA傳感器，靜置一段時間后，使用經顱聚焦超聲設備對其進行神經刺激，持續監測神經信號。整個實驗過程通過高頻電圖（ECoG）記錄系統來分析傳感器的信號傳輸穩定性和神經活動的變化。

實驗設計還包括兩個超聲刺激調節模式：“A”模式通過調節平均強度（Ispta），而“B”模式則調節脈沖峰值強度（Isppa）。在兩種模式下，傳感器實時記錄癲癇發作前的神經信號，并根據實時反饋調整刺激強度。

5. 傳感器的形狀適應性與動態應力消散

為了評估傳感器的形狀適應性，研究人員采用牛腦組織進行了離體實驗。將傳感器貼附在具有皺褶的大腦皮質表面，觀察其隨時間變化的形狀變形和適應性。結果表明，SMCA傳感器能夠自發適應皮質的曲面結構，緊密貼合腦組織，并形成穩定的接觸界面。其粘塑性SHP基底能夠有效消散在組織界面產生的動態應力，進一步提高了傳感器的穩定性。

6. 電化學與電阻特性

為了評估傳感器在不同應變條件下的電化學和電阻特性，研究人員進行了電化學阻抗譜分析和拉伸測試。結果顯示，SMCA傳感器即使在70%應變條件下，電阻變化也保持在可接受范圍內，且在50%應變下，其電化學阻抗僅有微小變化，證明了傳感器在極端形變條件下的信號傳導穩定性。

圖2 | SMCA的腦接口功能。a，根據拉伸方向，比較了Alg（海藻酸鈉）和Alg-CA（海藻酸鈉-碳酸鈣）之間的組織粘附強度。

研究結果分析

1. 傳感器的附著力和穩定性

體外測試結果顯示，SMCA傳感器在復雜曲面的皮質組織上展現了卓越的附著能力。在剪切力測試中，傳感器即使在大力拉伸和超聲振動下，仍能穩定附著于腦組織表面，而PDMS等傳統材料在同樣條件下則容易脫落或變形。特別是在超聲刺激下，SMCA傳感器有效避免了因機械振動導致的電信號干擾，確保了神經信號的高保真記錄。

實驗中，水凝膠的獨特粘彈性能發揮了重要作用。通過填充組織微空隙，Alg-CA水凝膠不僅提高了傳感器的粘附力，還增強了其在高頻振動下的穩定性。相較于其他水凝膠，Alg-CA由于兒茶酚基團的存在，表現出了更高的剪切粘接強度，確保了傳感器能夠在超聲刺激下保持穩定附著。

圖3 | 通過直接轉移打印工藝制造的可拉伸ECoG陣列。a，由形狀變形SHP基底、打印的可拉伸電極陣列和粘附性Alg-CA水凝膠組成的SMCA傳感器的分解示意圖。b，提出了一種新的轉移打印工藝的概念圖，該工藝包括使用PI基底和/或封裝層以及使用SHP基底的形狀變形特性沉積的金屬納米膜。

2. 神經信號記錄的精度

在體內實驗中，研究重點考察了SMCA傳感器在清醒和麻醉動物模型中的神經信號記錄性能。實驗顯示，SMCA傳感器能夠有效記錄大鼠癲癇發作前的HFO信號，并通過閉環反饋系統，實時觸發超聲刺激，抑制癲癇發作。

相比之下，未使用SMCA傳感器的對照組，神經信號受到了明顯的機械振動偽影影響，導致電生理信號失真。而SMCA傳感器由于其特殊的材料設計和良好的形狀適應性，成功避免了這些偽影干擾，確保了神經信號的精確性。特別是在高頻段（80-500 Hz）的信號監測中，傳感器表現出了極高的信噪比，使得HFO信號的檢測變得更加敏感和準確。

圖4 | 在麻醉嚙齒動物模型下，與不同腦接口材料相比，SMCA傳感器在tFUS刺激下的急性體內神經記錄性能。a，體內材料性能測試的示意圖。b-e，與四種不同材料集成的腦安裝可拉伸電極的頂視圖圖像，包括PDMS（b）、SHP（c）、Alg（界面）/SHP（基底）（d）和SMCA（SMCA傳感器）（e）

3. 閉環神經刺激的效果

在閉環控制的癲癇抑制實驗中，SMCA傳感器通過對實時神經信號的監測，能夠準確預測癲癇發作，并自動觸發超聲刺激。在多次實驗中，閉環系統在癲癇發作前成功檢測到HFO信號，并有效抑制了發作頻率和振幅。與假手術組相比，tFUS刺激組的大鼠癲癇發作的波幅顯著減小，發作持續時間縮短。功率譜分析顯示，tFUS刺激組在多次發作中，癲癇波動的總能量明顯低于假手術組。

通過對tFUS刺激的精確調節，研究發現，超聲刺激不僅能夠有效控制癲癇發作，還能夠改善大腦皮層的神經活動模式。具體而言，tFUS刺激顯著抑制了癲癇發作中的高頻振蕩（HFO），并在一定程度上恢復了正常的皮層活動。這種基于實時反饋的閉環系統，提供了個性化神經刺激治療的新途徑。

圖5展示了在tFUS刺激下，與不同腦接口材料相比，SMCA傳感器在麻醉嚙齒動物模型中的急性體內神經記錄性能。a，體內材料性能測試的示意圖。b-e，展示了與四種不同材料集成的腦安裝可拉伸電極的頂視圖圖像，包括PDMS（b）、SHP（c）、Alg（界面）/SHP（基底）（d）和SMCA（SMCA傳感器）（e）。

4. 閉環刺激強度調節的靈活性

實驗中的兩個閉環刺激模式均表現出卓越的自適應性。在“A”模式下，隨著Ispta的逐步增加，癲癇波幅逐漸被抑制，直到完全消失。而在“B”模式下，通過增加脈沖峰值強度（Isppa），同樣達到了對癲癇發作的有效抑制。值得注意的是，在閉環系統中，每當檢測到癲癇活動時，系統都會根據實時反饋調整刺激強度，避免了過度刺激可能引發的副作用。

特別是在多次癲癇發作實驗中，研究發現SMCA傳感器的靈敏度和反饋機制能夠及時響應癲癇前兆，確保治療在最佳時間點進行。這一閉環控制策略，有效降低了癲癇發作的頻率和嚴重程度，為臨床癲癇治療提供了可靠依據。

圖6 | 基于SMCA傳感器監測反饋的tFUS劑量調節的閉環癲癇控制系統。a，tFUS-SMCA傳感器耦合閉環癲癇控制系統的流程圖。b，兩種類型的tFUS劑量調節概念的示意圖，Ispta調節（“A”模式）和Isppa調節（“B”模式）。

5. 長期植入性能與生物相容性

為評估傳感器的長期植入性能，研究進行了為期24周的長期實驗。結果表明，SMCA傳感器在長時間內保持了良好的信號傳導性能，沒有出現顯著的信號退化現象。此外，組織學分析顯示，傳感器與周圍組織的生物相容性較好，未引發明顯的炎癥反應或組織損傷。這為其在臨床應用中的可行性提供了堅實的基礎。

結論展望

本研究提出了一種創新的閉環經顱超聲神經刺激系統，該系統結合了形狀變形皮質粘合傳感器與實時反饋機制，展示了其在癲癇等神經疾病治療中的巨大潛力。SMCA傳感器憑借其優異的粘附性、抗機械偽影能力和高時空分辨率的神經信號監測性能，能夠在復雜的腦組織環境中穩定運行，為個性化治療提供了新的解決方案。

未來，隨著材料技術的進一步優化和閉環算法的提升，SMCA傳感器有望被應用于更廣泛的神經疾病治療中。此外，傳感器的長期生物相容性和多功能性也將是未來研究的重點方向，以確保其在臨床應用中的可行性和安全性。

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