周圍神經系統（PNS）連接中樞神經系統（CNS）與全身各器官，是獲取生理狀態信息及調節器官功能的關鍵目標。然而，周圍神經接口的植入設備在壽命和分辨率上面臨諸多挑戰，主要原因在于神經電極接口質量差、手術侵入性強以及免疫排斥反應導致的長期問題等。在材料科學和微加工技術的進步下，研究人員致力于開發柔性和順應性神經接口，以提升接口質量和長期穩定性。

近期，劍橋大學電子工程系的研究團隊研發了一種順應性植入式的神經袖帶。此設備不僅在長時間植入后仍能與神經保持高質量、穩定的接口，還能有效記錄和調節神經活動，展示出優越的生物相容性和低纖維化疤痕反應。這種新型袖帶植入物為周圍神經接口提供了一個創新平臺，不僅適用于基礎生理學研究，還具備在神經性疼痛等閉環治療中的應用潛力。文章于2024年8月30日發表于《Nature Communications 》期刊上。

結果

順應性神經袖帶的設計與制造

研究人員使用了僅4微米厚的聚對二甲苯C（PaC）作為袖帶的基材，確保設備能夠緊密貼合彎曲的神經表面而不會造成損傷（圖1a）。袖帶中的多電極陣列使用聚(3,4-乙撐二氧噻吩):聚(苯乙烯磺酸)（PEDOT:PSS）微電極（100×100微米），用于高分辨率記錄。兩個更大的電極分別用于記錄整個神經的活動和提供局部刺激。

袖帶針對大鼠前肢的三條關鍵神經（正中神經、尺神經和橈神經）進行高度柔性和小尺寸設計，每個袖帶都擁有獨特的尺寸和形狀，使其可以輕松植入大鼠前肢的多條神經中，減少手術創傷。袖帶設計了縫合環和手術引導片，幫助設備在植入過程中更容易操作并固定（圖1b,c）。此外，通過在袖帶封口處使用快速固化的硅膠進行密封，確保植入后袖帶的順應性和緊密度，避免免疫排斥反應。經過測試，該設備在鹽水環境以及大鼠體內中顯示出良好的電極阻抗，證明了該設備在復雜環境中的穩定性和高效性能（圖1d-g）。

Fig1. 超順應神經袖帶陣列概述。a. 神經袖帶陣列裝置放置在棉球上的照片，突顯其柔性和輕量化的結構。b. 神經袖帶陣列裝置的照片。c. 袖帶和多電極陣列布局的示意圖。d. 微電極命名規則的示意圖（以橈神經袖帶為例）。e. 慢性植入模型的示意圖及裝置植入大鼠前臂神經的圖像。f. 神經袖帶陣列裝置的構造。g. 在鹽水中的設備微電極阻抗測試。

神經袖帶植入物的長期組織相容性

神經植入設備與周圍組織的長期生物兼容性至關重要。為了驗證此順應性神經袖帶的長期適用性，研究人員在大鼠的橈神經中植入該設備，并進行了為期28天的觀察（圖2a）。

結果發現，與傳統的醫用級聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚乙烯（PE）袖帶相比，植入PaC袖帶的神經幾乎沒有纖維化反應，αSMA陽性肌成纖維細胞的染色水平顯著低于PDMS和PE（圖2b, c）。同時，植入PaC袖帶后的軸突密度沒有顯著變化（圖2d），表明該設備在長期使用中對神經組織沒有造成明顯損傷。此外，PaC材料的抗彎剛度與神經組織匹配度較高。這些結果表明PaC袖帶的組織相容性良好，能夠顯著減少免疫排斥反應（FBR）。

Fig2. 超順應 PaC 神經袖帶在體植入四周后FBR極小。a. 神經橫截面的照片和免疫組織學特征。b. 不同深度下的神經周長纖維化（α-SMA染色）量化。c. 袖帶附近25?μm神經組織內的纖維化（α-SMA染色）量化。d. 所有三種植入條件下的神經橫截面內軸突密度（β3微管蛋白染色）量化。e. 不同袖帶的彎曲剛度測量結果，分別用于管狀（空圓）和片狀（矩形）樣品。

超順應性袖帶：長期穩定的神經記錄

為了測試袖帶植入物的長期在體使用性能，研究人員使用大鼠模型進行為期21天的神經記錄。袖帶被植入大鼠前肢神經，通過外部連接實時記錄爪部運動相關的神經信號（圖3a,b）。

結果發現，實驗期間，袖帶設備能夠持續記錄動作電位，信噪比（SNR）和脈沖幅度在整個實驗過程中保持穩定（圖3c,d），證明了其長期記錄的可靠性。其次，通過脈沖分類分析，設備成功捕捉到了每條神經的獨特活動模式，尤其是正中神經和尺神經的活動與爪子姿態階段的匹配，以及橈神經活動與爪子擺動階段的對應。重要的是，袖帶在慢性植入期間僅出現微小的電極阻抗變化，且沒有功能性電極的顯著損失，這證明了該設備的長期穩定性（圖3e-g）。

Fig3. 超順應神經袖帶陣列可實現對目標神經的長期穩定記錄。a. 動物在進行電生理記錄時的行為任務照片。b. 大鼠正中神經在袖帶植入21天期間的神經活動代表性記錄。c, d. 來自正中神經、尺神經和橈神經袖帶的記錄信號-噪聲比（SNR）和尖峰幅度的散點圖。e, f. 微電極阻抗(e)和生存率(f)在植入期間的變化。g, h. 尖峰波形和來自正中、尺、橈神經的代表性神經痕跡及均方根平均值。

亞神經分辨率記錄和信號速度分類

傳統植入式神經袖帶通常僅能記錄整個神經的平均活動，無法精確定位到神經的部分活動。研究人員通過采用環狀微電極陣列（圖4a），結果發現設備成功捕捉到了神經部分的獨特活動模式。多個微電極同步記錄到了脈沖活動，每個微電極能夠識別不同來源的神經脈沖（圖4b-d），證明了設備具有亞神經分辨率的記錄能力。同時，利用微電極的精確排列，研究人員對神經信號的傳導速度進行了分類，具體識別出慢感覺纖維（10-30 m/s, Aδ fibre）、最慢感覺纖維（1-3 m/s, C fibre ）和慢運動纖維（1-3 m/s, Aγ fibre）等神經纖維的傳導速度，進一步證實了袖帶設備的高效記錄和分類能力。此外，實驗表明，正中、尺和橈神經的記錄活動與動物的運動和感覺功能高度匹配（圖4）。

Fig4. 超順應袖帶陣列可在不穿透神經的情況下實現亞神經記錄分辨率。a. 圍繞橈神經周圍的一個微電極環的布局示意圖。b. 沿橈神經周圍四個微電極中檢測到的尖峰事件。c. 來自橈神經微電極環上四個電極的樣本記錄。d. 針對(b)中顯示的活動的尖峰共檢測量化。e. 沿橈神經長度分布的微電極布局示意圖。f. 來自袖帶內兩個不同環中微電極的神經活動記錄。g. 對橈神經中位于袖帶中最靠近和最遠的兩個環之間微電極神經活動延遲的量化

亞神經分辨率的刺激調控前肢爪子運動

植入式神經接口通常通過電刺激調節神經活動，但大多數設備只能刺激整個神經，缺乏精確的神經分辨率。為測試開發的神經袖帶能否實現對部分神經的選擇性刺激，研究人員評估了神經袖帶刺激調節不同前肢爪子運動的能力（圖5a, b）。

結果發現，通過對正中神經、尺神經和橈神經的選擇性刺激，神經袖帶能夠調控大鼠前肢的多種不同爪子運動（圖5c），如手腕和手指的屈曲與伸展。這種選擇性刺激效果接近穿刺設備的分辨率，但無需穿透神經外膜，降低了侵入性。通過袖帶內單個微電極的刺激，設備甚至可以組合多種微電極刺激，調節產生更復雜的運動（圖5d-f）。

Fig5. 超順應袖帶陣列實現了亞神經刺激分辨率。a. 實驗裝置示意圖。b. 刺激神經前（左）和刺激神經期間（右）產生的運動示例圖片。c. 通過微電極刺激產生的運動量化熱圖。d. 通過刺激三條不同神經上的微電極產生的運動類型的量化。e, f. 針對大鼠1的各種運動進行運動學分析的主成分圖。

精準識別與追蹤C纖維活動變化

在確定神經袖帶能夠以高分辨率追蹤并調控神經活動變化之后，研究人員下一步利用該設備進行神經病理性疼痛的研究。具體而言，使用部分坐骨神經結扎模型（圖6a），研究人員在大鼠中成功誘導了神經病理性疼痛，并結合神經袖帶設備記錄到了C纖維活動的顯著變化。結扎后的大鼠在爪子區域對外部刺激的敏感性顯著增加，同時C纖維活動（1.0-1.5 m/s的傳入信號）顯著增強，與對照手術組相比具有統計學顯著性（圖6b-d）。

研究發現，在沒有外部刺激的靜止狀態下，結扎后的大鼠表現出C纖維活動的整體增加，這一現象在術后14天內持續存在。對照手術組動物也在術后前兩天表現出較高的自發性C纖維激活，但隨后活動水平恢復至基線，這體現了術后痛覺性疼痛與神經病理性疼痛的差異。重要的是，長期植入神經袖帶并未對神經健康產生不良影響，且在整個實驗過程中保持了穩定的記錄性能（圖6e-g）。

Fig6. 神經病理性疼痛部分神經結扎模型中的 C 纖維活動追蹤。a. 實驗裝置的示意圖和照片。b. 在不同時間點施加的力圖表，顯示大鼠縮回受操作的后肢的時間。c. 清醒大鼠中量化C纖維活動的分析策略。d. 基于延遲/速度的神經信號分布代表性量化結果，比較有神經性疼痛的大鼠（藍色）與無神經性疼痛的大鼠（紅色）。e, f. 比較神經性疼痛組與假手術組在足部刺激（引起爪子縮回的足夠力量）下的C纖維活動的相關系數和尖峰間隔，數據為最高感覺相關系數峰值的比率（e）或總尖峰數的比率（f）。g. 不同時間段植入后C纖維活動在休息動物中的圖表。

此研究開發了一種新型神經袖帶用于周圍神經接口，通過結合低阻抗微電極陣列與高度順應性設計，實現了亞神經分辨率的神經記錄和調控。此種新型神經袖帶主要具有以下技術優勢：實現了亞神經分辨率神經記錄和調控；對不同神經纖維類型的神經信號傳導速度和方向的高分辨率分類；記錄長期穩定性與低侵入性等。此設備不僅在基礎神經科學研究中有廣泛應用潛力，還為臨床神經調控和治療提供了新的工具。其非侵入性和長期穩定性優勢使其潛在成為替代傳統穿刺設備的神經調節工具，能夠用于手部運動控制、神經疾病診斷和閉環治療等多種場景。

Reference：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51988-1

翻譯整理：BrainGeek

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