恰到好處的新適應(yīng)癥獲批，讓一切成了最好的安排。

2024年9月30日，康方生物宣布，國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)卡度尼利單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。

卡度尼利單抗由康方生物自主研發(fā)，是全球首款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，2022年6月已獲批后線治療宮頸癌，此次“一線胃癌全人群”為第二項適應(yīng)癥。

而就在幾天前，F(xiàn)DA召開了腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）會議，委員會專家以10:2的投票結(jié)果不贊成帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗三款PD-1抑制劑一線治療PD-L1陰性胃癌。

盡管FDA還未正式“宣判”收緊適應(yīng)癥，但PD-L1陰性胃癌患者群體的一線治療已經(jīng)事實(shí)上出現(xiàn)了免疫療法的缺口。中國本就是胃癌大國，而在中國胃癌患者里，PD-L1 CPS＜5的患者占比過半，PD-L1陰性患者占比近40%，如此龐大的患者群體急需一款可靠的免疫療法。

作為胃癌領(lǐng)域首個免疫雙抗藥物，卡度尼利單抗成為最好的補(bǔ)充。

升級！進(jìn)入胃癌免疫2.0時代

免疫療法已經(jīng)在胃癌一線治療中確立了基石地位。

與放療和化療等傳統(tǒng)的治療手段相比，腫瘤免疫治療具有特異性強(qiáng)，不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。對于形成免疫逃逸的腫瘤細(xì)胞，通過外部手段干預(yù)機(jī)體免疫系統(tǒng)使其重新啟動，可以恢復(fù)、提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到控制甚至特異性清除腫瘤的治療目的。

在胃癌免疫治療時代，化療的抗腫瘤功能已經(jīng)在單純的腫瘤殺傷基礎(chǔ)上，增加了激活免疫的作用。對于PD-L1 CPS＞5的胃癌，PD-1單抗聯(lián)合化療一線治療已經(jīng)可以取得超過19個月的總生存獲益，單獨(dú)化療時代不足12個月的mOS相比，提升了50%以上。

但在PD-L1低表達(dá)或陰性的患者里，PD-1單抗卻力有未逮。畢竟，作為一個單靶點(diǎn)抑制劑，靶標(biāo)的表達(dá)豐度對療效的影響不可能不大。RATIONALE-305研究里，PD-L1 CPS＜1的患者接受PD-1單抗聯(lián)合化療相較單獨(dú)化療甚至增加了死亡風(fēng)險，HR值達(dá)到了1.01。

免疫療法的迭代升級勢在必行。雙免疫檢查點(diǎn)抑制是一種可行的思路。

PD-1和CTLA-4都是已經(jīng)成藥的成熟免疫檢查點(diǎn)，兩者的協(xié)同作用也在過去的幾年里得到驗(yàn)證，但PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的毒性增加使其應(yīng)用場景十分受限，目前僅被CSCO指南納入dMMR/ MSI-H胃癌治療的2級推薦中，也無法聯(lián)合化療使用。

卡度尼利單抗作為PD-1/CTLA-4雙抗，成功打破僵局。

其在設(shè)計之時就在抗體的Fc片段部分引入突變，消除其與Fcγ受體（FcγRs）和C1q的結(jié)合，避免了Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，包括抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）以及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）。這些特性都有助于減少藥物的毒性反應(yīng)。

此外，相較于單獨(dú)使用PD-1單抗，卡度尼利單抗在高密度PD-1和CTLA-4共表達(dá)的環(huán)境下顯示出更高的結(jié)合親和力，能更牢固地結(jié)合到目標(biāo)上，增加在腫瘤區(qū)域內(nèi)的藥物保留時間，治療更加精準(zhǔn)。當(dāng)腫瘤微環(huán)境中的PD-1和CTLA-4共同高表達(dá)時，同樣有助于減毒增效。

這些改造帶來了臨床上的質(zhì)變，讓胃癌免疫治療正式進(jìn)入2.0時代。

重新定義全人群獲益，指南超前推薦

2024年AACR大會上，卡度尼利單抗一線治療胃癌的大型III期臨床試驗(yàn)COMPASSION-15研究中期分析結(jié)果以口頭匯報的形式震撼公布，胃癌免疫“雙擎時代”正式到來。

研究設(shè)計層面，COMPASSION-15研究納入PD-L1 CPS＜1的患者占比高達(dá)22.95%（140/610），PD-L1 CPS＜5的患者占比達(dá)到49.84%（304/610），相較目前所有已獲批胃癌適應(yīng)癥PD-1單抗的III期臨床研究均高出10%以上，與我國胃癌患者的人群分布高度一致，提供了扎實(shí)的證據(jù)。

對于PD-L1低表達(dá)的患者，結(jié)果顯示，在中位隨訪18.69個月時卡度尼利單抗聯(lián)合化療的mOS可達(dá)到14.8個月，優(yōu)于對照組單獨(dú)使用化療的11.1個月，HR值為0.70；無論是mOS的絕對值，還是HR的獲益，在同類研究中都是最佳。在PD-L1 CPS＜1的人群中，卡度尼利單抗聯(lián)合化療的HR值也降低至了0.77，獲益極為可觀。完美填補(bǔ)了胃癌PD-L1低表達(dá)治療空白。

對于PD-L1≥5的患者，截止隨訪時間時mOS尚未達(dá)到（對照組：10.6個月，HR 0.56）。在全人群中卡度尼利單抗聯(lián)合化療組的中位總生存期（mOS）也達(dá)到了15個月（對照組：10.8個月，HR 0.62）。與PD-1單抗的III期臨床數(shù)據(jù)相比，COMPASSION-15研究各亞組分析均顯示出療效上的優(yōu)勢。重新定義了“全人群獲益”。

優(yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計讓卡度尼利單抗在還未獲批時就被納入了指南推薦。

在今年更新的2024 版《CSCO 胃癌診療指南》及2024 版《CSCO 免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》中，卡度尼利單抗聯(lián)合化療方案已被推薦用于晚期胃癌(HER2 陰性)一線治療（無論 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)）。

由于還未獲批，僅被納入了III級推薦，但證據(jù)等級已經(jīng)是所有PD-L1低表達(dá)人群推薦治療方案中唯一的IA類，含金量得到了中國權(quán)威指南的認(rèn)可。

時來天地皆同力

在這個免疫療法市場競爭已經(jīng)幾近飽和的時代，能在獲批前獲得FDA專家咨詢委員會的加持，擠出一塊市場空白，卡度尼利單抗的獲批得盡天時。

在胃癌這個中國高發(fā)的癌種里，用唯一的IA類證據(jù)，為中國占比過半的PD-L1低表達(dá)患者提供了堅實(shí)的循證，卡度尼利單抗的使用獨(dú)占地利。

擁有天時、地利的加持，給這款在開發(fā)過程中充滿“人和”的藥物，塑造了巨大的市場期待與患者需求。

在各個標(biāo)準(zhǔn)的衡量下，中國藥企能研發(fā)出來的最好的創(chuàng)新藥，大抵就是如此。