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2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布與 Sarepta Therapeutics（“Sarepta”）達(dá)成全球許可和合作協(xié)議。該協(xié)議涵蓋肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 和肺部罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)臨床和臨床前項(xiàng)目，數(shù)量多達(dá)13個(gè)。

根據(jù)協(xié)議條款，Arrowhead 將獲得 8.25 億美元，其中包括 5 億美元現(xiàn)金和 3.25 億美元股權(quán)投資，投資溢價(jià)達(dá)到了Arrowhead近30天成交量加權(quán)平均價(jià)格的35%；以及與當(dāng)前臨床項(xiàng)目相關(guān)的近3億美元的短期里程碑付款。接下來(lái)的五年內(nèi)，Sarepta還將通過(guò)每年支付5000萬(wàn)美元的方式再支付2.5億美元。此外，該協(xié)議還包括約100億美元的未來(lái)里程碑付款，相當(dāng)于每個(gè)項(xiàng)目1.1億至4.1億美元的開(kāi)發(fā)里程碑付款，以及5億至7億美元的銷售里程碑付款。

截至9月30日，Sarepta擁有13.9億美元的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物和短期投資。Sarepta方表示，公司將完全用現(xiàn)金支付這筆交易；此外，還將啟動(dòng)高達(dá)5億美元的股票回購(gòu)計(jì)劃。

協(xié)議涉及的合作藥物

本次協(xié)議共涉及四個(gè)臨床項(xiàng)目和三個(gè)臨床前項(xiàng)目；此外，Sarepta還有權(quán)增加多達(dá)六個(gè)發(fā)現(xiàn)階段的項(xiàng)目。

臨床階段項(xiàng)目：

• ARO-DUX4：是首個(gè)利用Arrowhead專有靶向RNAi分子（TRiMTM）平臺(tái)靶向骨骼肌中疾病相關(guān)基因的臨床候選藥物，正在開(kāi)發(fā)用于1 型面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者。該藥物旨在針對(duì)編碼 DUX4 蛋白的基因，目前正在進(jìn)行 1/2 期臨床研究。

• ARO-DM1：被設(shè)計(jì)為減少肌肉中肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥蛋白激酶（DMPK）基因的表達(dá)，正在開(kāi)發(fā)用于1 型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良癥（DM 1）患者。DM1的發(fā)病機(jī)制是由DMPK轉(zhuǎn)錄物3 '非翻譯區(qū)中擴(kuò)增的CUG三核苷酸重復(fù)序列驅(qū)動(dòng)的，這些異常的轉(zhuǎn)錄物導(dǎo)致某些信使RNA的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)剪接。2024年3月，ARO-DM1已在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期的雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增研究中完成首批受試者用藥。

• ARO-MMP7：是一款靶向抑制基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）表達(dá)的siRNA藥物，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），目前正在進(jìn)行1/2a期AROMMP7-1001研究，旨在評(píng)估ARO-MMP7在非嗜肝病毒(NHV)感染和IPF患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

• ARO-ATXN2：是一款靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的共濟(jì)失調(diào)蛋白2（ATXN2）的siRNA藥物，通過(guò)內(nèi)注射給予，直接作用于脊髓，以期最大限度降低ATXN2蛋白的水平，從根源上減少疾病的進(jìn)展。目前正處于 1/2 期研究中。

臨床前項(xiàng)目：

• RO-HTT：是一款靶向亨廷頓蛋白（HTT），正開(kāi)發(fā)用于治療亨廷頓病，預(yù)計(jì) 2025 年可進(jìn)行 CTA。

• ARO-ATXN1：是一款靶向共濟(jì)失調(diào)蛋白1（ATXN1）的siRNA藥物，正開(kāi)發(fā)用于脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 1 (SCA1) 患者，預(yù)計(jì) 2026 年可進(jìn)行 CTA。

• ARO-ATXN3：是一款靶向共濟(jì)失調(diào)蛋白3（ATXN3）的siRNA藥物，正開(kāi)發(fā)3型小腦共濟(jì)失調(diào)癥（SCA3）患者，預(yù)計(jì) 2026 年可進(jìn)行 CTA。

本次交易是Sarepta自創(chuàng)立以來(lái)最重要的研發(fā)投資。據(jù)知名分析師稱，此次合作的框架與2021年12月羅氏和Recursion的交易類似，盡管管線規(guī)模較小。此前的交易中，羅氏旨在通過(guò) Recursion操作系統(tǒng)（OS）利用技術(shù)賦能的藥物發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)科學(xué)的關(guān)鍵領(lǐng)域以及腫瘤適應(yīng)癥中更快速地確定新的靶點(diǎn)和先進(jìn)藥物；該合作可能啟動(dòng)多達(dá)40個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化、凈銷售額里程碑以及凈銷售額的分層版稅將超過(guò)3億美元，潛在交易總金額超120億美元。

關(guān)于Sarepta

Part.1

公司簡(jiǎn)介

Sarepta 是一家全球性的生物技術(shù)公司，專注于通過(guò)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)獨(dú)特的RNA靶向療法、基因療法和其他用于治療罕見(jiàn)疾病的基因治療模式來(lái)幫助患者。

Part.2

財(cái)務(wù)情況

2024 H1，公司總營(yíng)收7.76億美元，同比增長(zhǎng)51%；凈產(chǎn)品收入共計(jì)7.2億美元，同比增長(zhǎng)53%；研發(fā)費(fèi)用3.8億美元，同比下降22%。基于此，公司提供了2025年產(chǎn)品凈收入29億至31億美元的指導(dǎo)目標(biāo)。

公司四款獲批療法的產(chǎn)品凈收入總額為7.2億美元，其中Q2季度產(chǎn)品凈收入總額為3.605億美元，同比增長(zhǎng)51%。

Part.3

管線情況

目前，公司管線包括40多個(gè)處于不同開(kāi)發(fā)階段的項(xiàng)目，適應(yīng)癥涵蓋包括神經(jīng)肌肉，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟病學(xué)在內(nèi)的多個(gè)治療領(lǐng)域。

其中，公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)并商業(yè)化了以下四款經(jīng)批準(zhǔn)用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的產(chǎn)品：Exondys 51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen）和Elevidys。上述藥物分別于2016年、2019年、2021年和2023年獲FDA批準(zhǔn)，分別用于外顯子51、53和45跳躍的DMD患者和年齡在4-5歲之間患有DMD的非臥床兒童患者。

• EXONDYS 51是最早獲FDA批準(zhǔn)的用于治療DMD的產(chǎn)品，也是FDA批準(zhǔn)上市的第一款DMD治療產(chǎn)品。

• Vyondys 53是一種磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸，通過(guò)靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。

• AMONDYS 45通過(guò)一種稱為外顯子跳躍的基因療法進(jìn)行治療，該療法針對(duì) DMD基因中的特定突變，以恢復(fù)功能性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的產(chǎn)生。該藥物適用于已確認(rèn)DMD基因突變的患者，該突變可修正外顯子45跳躍，從而產(chǎn)生縮短但有功能的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白；能夠減緩疾病的進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。

• Elevidys（SRP-9001）是公司與羅氏共同開(kāi)發(fā)的一款基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體的基因療法，通過(guò)基因工程辦法將編碼微抗肌萎縮蛋白的靶基因遞送到骨骼和心肌肌肉組織，以彌補(bǔ)抗肌萎縮蛋白缺失。該藥物最早于2023年6月獲批用于治療4-5歲DMD兒童患者。2024年6月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)擴(kuò)大ELEVIDYS的適應(yīng)癥，包括4歲及以上的具有確認(rèn)基因突變的DMD患者。FDA為可行走的患者授予了常規(guī)批準(zhǔn)，并為不可行走的患者授予了加速批準(zhǔn)，意味著該療法將可應(yīng)用于更廣泛的DMD患者人群。

此外，公司重點(diǎn)產(chǎn)品SRP-9003是一款在研基因療法，用于治療2E型肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（LGMD2E，即β-肌聚糖病）。

Arrowhead的相關(guān)交易

除本次達(dá)成交易外，Arrowhead于近年來(lái)先后達(dá)成多筆合作。

參考資料

1、各公司官網(wǎng)

2、大藥時(shí)紀(jì)、新藥獵人筆記、醫(yī)藥魔方、細(xì)胞基因治療前沿、藥融圈

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