知識(shí)分子

The Intellectual

圖源：受訪者供圖

撰文 | 蘇惟楚

編輯 | 李珊珊

01

“血液檢測(cè)阿爾茨海默病”展開的宏大構(gòu)想

最初的想法是從研究阿爾茨海默病開始的。

“大家都知道，阿爾茨海默?。òV呆的主要類型）發(fā)病之后，干預(yù)已經(jīng)晚了。我們一直想，有沒有可能像測(cè)血糖一樣，抽個(gè)血就可以在早期檢測(cè)阿爾茨海默?！?/p>

郁金泰這樣回憶，這位42歲的醫(yī)生是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授，也是國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）認(rèn)知障礙方向帶頭人。33歲時(shí)，他作為研究項(xiàng)目的牽頭人，聯(lián)合多位國際專家，歷時(shí)五年制定了全球首個(gè)阿爾茨海默病循證預(yù)防國際指南。

今年2月，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合作，發(fā)表了一項(xiàng)工作。他們采用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)和人工智能算法，對(duì)近1500種血漿蛋白質(zhì)進(jìn)行篩選分析，發(fā)現(xiàn)了11種可預(yù)測(cè)未來癡呆風(fēng)險(xiǎn)的血漿蛋白質(zhì)，基于這些蛋白質(zhì)的水平變化可提前15年預(yù)測(cè)癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)工作被Nature（《自然》）雜志作為頭條的新聞進(jìn)行報(bào)道，指出這項(xiàng)大規(guī)模篩查研究的結(jié)果可能被用于開發(fā)血液檢測(cè)方法，在癥狀出現(xiàn)之前診斷阿爾茨海默病等疾病。

郁金泰說，“當(dāng)時(shí)也是比較震撼的，后續(xù)有一些公司聯(lián)系我們，希望基于這項(xiàng)工作開發(fā)試劑盒。”

就在進(jìn)行這一工作的過程中，郁金泰萌生了一個(gè)大膽的想法，“僅僅一種疾病，我們做了相關(guān)的工作就可能產(chǎn)生這么大的影響，如果我們把蛋白質(zhì)圖譜繪制出來，分析很多種疾病和蛋白的關(guān)系，對(duì)新標(biāo)志物的識(shí)別與新靶點(diǎn)的研發(fā)肯定會(huì)幫助巨大。”

這是一個(gè)非常宏大的構(gòu)想。在這個(gè)構(gòu)想中，研究者試圖構(gòu)建迄今為止最全面的蛋白質(zhì)組與人類健康與疾病的圖譜，并結(jié)合人工智能算法構(gòu)建疾病診斷預(yù)測(cè)模型，探究藥物治療新靶點(diǎn)。

歷時(shí)近一年，這項(xiàng)工作發(fā)表在了11月22日的生命科學(xué)頂刊Cell（《細(xì)胞》），文章標(biāo)題為Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults（《53,026名成人健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜》）。[1]

在這項(xiàng)研究中，研究者繪制了一幅健康與疾病蛋白質(zhì)圖譜，涵蓋了2,920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)表型，揭示了168,100個(gè)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554,488個(gè)蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。

此外，研究者發(fā)現(xiàn)超過650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了26個(gè)藥物治療新靶點(diǎn)，并建立了一個(gè)可開放訪問的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/）。這個(gè)數(shù)據(jù)庫不僅有助于科學(xué)家們更好地理解疾病的生物學(xué)機(jī)制，還將加速疾病生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)診斷模型和治療靶點(diǎn)的有效開發(fā)。

可開放訪問的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫

最為重要的是，郁金泰告訴《知識(shí)分子》，他們?cè)噲D建立一個(gè)新的研究范式。

“過去，我們希望通過基因組圖譜來解析疾病，但今天我們發(fā)現(xiàn)，很多問題并沒有之前預(yù)想地那樣得到解決。要真正闡釋生命，也許從蛋白質(zhì)組中能夠?qū)ふ业酱鸢浮?/strong>”

誠如他所說，2003年，耗時(shí)13年的人類基因組圖譜繪制成功，人們并未因此了解疾病的根源。生命科學(xué)進(jìn)入了后基因組時(shí)代，人們的關(guān)注重點(diǎn)也從基因組的結(jié)構(gòu)解析轉(zhuǎn)向功能研究：基因變異如何導(dǎo)致疾??？基因與環(huán)境相互作用下如何影響生命的過程。

我們身處的這一時(shí)期，包括蛋白質(zhì)組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)逐漸成為了研究重點(diǎn)。

如果說基因是演奏生命交響樂的樂譜，那么蛋白質(zhì)更像是演奏者，樂隊(duì)會(huì)在不同的環(huán)境和需求下調(diào)整演奏方式。一些演奏者（關(guān)鍵蛋白質(zhì)）可能會(huì)出現(xiàn)演奏錯(cuò)誤（功能異常）、變音（錯(cuò)誤折疊）、甚至停奏（喪失表達(dá)），導(dǎo)致整場(chǎng)交響樂不再協(xié)調(diào)。

基因組學(xué)中微小的差異，在蛋白質(zhì)組學(xué)中可以被千倍甚至近萬倍地放大。但時(shí)至今日，對(duì)于人類而言，蛋白質(zhì)和疾病的關(guān)系仍有諸多未知之處。

郁金泰說，“這次我們采用了5萬多名參與者的血漿高通量測(cè)序蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，程煒老師團(tuán)隊(duì)把臨床核心科學(xué)問題與人工智能大數(shù)據(jù)分析技術(shù)相結(jié)合，識(shí)別出了具有潛在診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物，幫助我們揭示每一種疾病跟哪些蛋白相關(guān)，這些蛋白是否可以預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展，這些蛋白是否可以作為藥物的靶點(diǎn)等等，進(jìn)行了全面的分析?！?/p>

此次研究的四位通訊作者：前排左二復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授郁金泰；左三為復(fù)旦類腦院院長(zhǎng)馮建峰；前排右三為華山醫(yī)院院長(zhǎng)毛穎；右二為復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究員程煒

共同第一作者：二排左三，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士生鄧悅婷；后排左三，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院青年研究員尤佳

研究的共同一作、復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院青年研究員尤佳告訴《知識(shí)分子》，他們納入了5萬人的近3000種測(cè)序蛋白，分析了1000余種疾病和近1000種健康表型，然而，具體到每一步細(xì)節(jié)，都面臨挑戰(zhàn)。

與基因相比，蛋白質(zhì)是一個(gè)更為復(fù)雜和多變的研究對(duì)象。共同一作、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士生鄧悅婷提到，與蛋白質(zhì)相比，基因不會(huì)受到人們出生、患病的因素的影響，相對(duì)穩(wěn)定。然而，蛋白受到很多因素影響，如果得到一個(gè)比較穩(wěn)健的疾病或健康相關(guān)的蛋白，研究者需要對(duì)影響蛋白的變量進(jìn)行充分質(zhì)控，驗(yàn)證，納入關(guān)聯(lián)分析。

“這項(xiàng)工作可以理解為一個(gè)拼圖的工作，我們找到了一塊塊拼圖，把它們放在空白的地方，”尤佳說，當(dāng)最后一塊拼圖被按下，完整的圖譜出現(xiàn)在眼前，整個(gè)團(tuán)隊(duì)都為之雀躍歡呼。

02

一場(chǎng)新革命

科學(xué)界曾經(jīng)認(rèn)為，只要繪制出人類基因組圖譜，就能了解疾病的根源，但事實(shí)并非如此。

基因組學(xué)為我們提供了生命的遺傳藍(lán)圖，基因作為人類遺傳信息的載體，是生命奧秘最原始、最根本的物質(zhì)基礎(chǔ)。但基因組序列本身并不能直接揭示生命的全部秘密。蛋白質(zhì)是基因表達(dá)的產(chǎn)物，是細(xì)胞執(zhí)行生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老和死亡等各種生命活動(dòng)的基本單位。

生命體的生理、病理過程以及對(duì)外界刺激的響應(yīng)，都依賴于蛋白質(zhì)的表達(dá)、修飾和相互作用。要真正理解生命的運(yùn)作機(jī)制，就必須深入研究蛋白質(zhì)組。

據(jù)了解，這次研究揭示了許多新的蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)，其中相關(guān)性最強(qiáng)的主要集中在泌尿生殖系統(tǒng)疾病，如NBL1和COLEC12等蛋白和慢性腎病的關(guān)聯(lián)。（見下圖）

郁金泰介紹，“我們借鑒了基因組研究的范式，為疾病的預(yù)測(cè)和診斷提供了新的模型和蛋白指標(biāo)。同時(shí)，我們采用孟德爾隨機(jī)化（一種流行的遺傳流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)方法，它通過使用遺傳變異作為工具變量，可以探究暴露和結(jié)局之間的因果關(guān)系，編者注）、成藥性、安全性等分析，為疾病提供新的治療靶點(diǎn)。但目前主要還是在理論層面，還需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證。”

“我們對(duì)這項(xiàng)工作很有信心，因?yàn)椴粌H發(fā)現(xiàn)了新的靶點(diǎn)，還驗(yàn)證了一些已在臨床應(yīng)用的靶點(diǎn)，”郁金泰說。

尤佳進(jìn)一步補(bǔ)充，這次的研究驗(yàn)證了一些既往研究報(bào)道的蛋白質(zhì)與疾病的關(guān)聯(lián)，例如：GDF15與多種疾?。ㄈ缣悄虿?、隱性膿毒癥、貧血）的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，WFDC2與流感和肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在這些蛋白質(zhì)中，GDF15被稱作“明星蛋白”，包括Nature（《自然》）在內(nèi)，多個(gè)頂刊刊發(fā)了對(duì)其的研究。此次復(fù)旦大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)GDF15與大多數(shù)疾病相關(guān)，包含205種現(xiàn)患疾病和397種新發(fā)疾病，“都是有非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，并且對(duì)這些疾病里的診斷預(yù)測(cè)的效能都比較理想?！?/p>

尤佳介紹，當(dāng)前藥企開展的以GDF15為全新治療靶點(diǎn)的藥物研究，適應(yīng)癥多集中于肥胖、腫瘤及相關(guān)惡病質(zhì)、厭食癥、心力衰竭等。但在成藥性方面還面臨巨大挑戰(zhàn)，比如野生型GDF15的半衰期非常短，在小鼠和食蟹猴的體內(nèi)為3小時(shí)；以及在幾種類型的疾病狀態(tài)下，均發(fā)現(xiàn)GDF15濃度增加，這或許意味著GDF15還具有耐藥性，需要高劑量的藥物治療。

值得一提的是，此次研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)精神障礙相關(guān)的蛋白質(zhì)，展示了蛋白質(zhì)組學(xué)在精神疾病的預(yù)測(cè)、診斷和藥物開發(fā)的巨大潛力。

以精神障礙的診斷為例，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒教授介紹，“當(dāng)前精神障礙比如焦慮癥、抑郁癥等，大都是基于量表進(jìn)行的診斷，不像阿爾茨海默病這類，臨床上以Aβ PET為金標(biāo)準(zhǔn)。所以很多精神障礙缺乏客觀診斷手段，這個(gè)蛋白組圖譜也涵蓋了大多數(shù)精神疾病，發(fā)現(xiàn)大量精神疾病關(guān)聯(lián)的蛋白，這對(duì)于精神疾病的發(fā)病預(yù)測(cè)和診斷都有重要價(jià)值?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)精神障礙相關(guān)的蛋白質(zhì)

更重要的是，這次的研究幫助我們重新審視了疾病的類別的分子亞型。

今年9月，Science《科學(xué)》雜志撰文指出當(dāng)前高通量測(cè)序蛋白質(zhì)的研究具有非凡潛力，尤其是蛋白質(zhì)組學(xué)與人工智能的結(jié)合，將掀起一場(chǎng)革命，我們將重新理解疾病基礎(chǔ)。[2]

在郁金泰看來，這也是這次他們的論文很順利被Cell（《細(xì)胞》）雜志接收發(fā)表的原因之一，“現(xiàn)在推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有很多理念，比如通過人工智能結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展就是其一，我們的工作讓這個(gè)理念落地了。”

郁金泰告訴《知識(shí)分子》，過去傳統(tǒng)對(duì)疾病的劃分主要靠相似的臨床癥狀和表型特征，忽略了共同的分子病因。這次研究利用蛋白質(zhì)組學(xué)特征對(duì)660種疾病進(jìn)行聚類，能夠根據(jù)其共享的生物學(xué)特性將這些疾病聯(lián)系起來，從而重新審視疾病的類別和亞型。

例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病。基于此，這次研究工作進(jìn)一步揭示了該亞群的特征性生物學(xué)功能，將生物學(xué)上相關(guān)的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會(huì)同時(shí)出現(xiàn)看似不相關(guān)的癥狀，并進(jìn)一步加深對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的理解和提高治療的有效性。

以腫瘤治療為例，郁金泰介紹，”當(dāng)前對(duì)于腫瘤的精準(zhǔn)治療，我們會(huì)做一些基因的分型，就某種基因型，采用更有針對(duì)性的藥物。蛋白和表型的關(guān)系更為密切，未來我們會(huì)通過觀察某種蛋白是否存在異常，針對(duì)性的給予干預(yù)，效果會(huì)更好一些?！?/p>

“這就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的意義，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療。”

03

問題是跨越學(xué)科邊界的鑰匙

貫穿整個(gè)研究的，是兩個(gè)原本來自不同背景的團(tuán)隊(duì)展現(xiàn)出的高度融合與合作。這也是郁金泰和程煒認(rèn)為，本項(xiàng)研究進(jìn)展快速的原因之一。

程煒與郁金泰的相識(shí)始于2020年9月。程煒主要關(guān)注生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法及在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用研究，他回憶，“我們關(guān)注到郁老師有一些很好的工作，跟我們的興趣點(diǎn)也很相近，我們聊得很好，于是成立了這樣一個(gè)醫(yī)工交叉的課題組?！?/p>

“我們不是某個(gè)學(xué)科的學(xué)生，而是問題的學(xué)生，問題可能跨越任何主題或?qū)W科的邊界”，這是20世紀(jì)最偉大的哲學(xué)家之一Karl Popper（卡爾·波普爾）的一句話，作為聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成員，尤佳很喜歡這句話。而他也見證著這場(chǎng)合作，雙方最大限度發(fā)掘了各自優(yōu)勢(shì)，跨越了原本單一學(xué)科的藩籬。

程煒團(tuán)隊(duì)在算法和算力方面具有極大優(yōu)勢(shì)，軟硬件都提供了很大的支持。以本次的工作為例，蛋白在個(gè)體間受年齡、性別、種族等多重因素的復(fù)雜調(diào)控，且蛋白間也有相互作用。這意味著研究團(tuán)隊(duì)需要從海量且錯(cuò)綜復(fù)雜的數(shù)據(jù)中提煉出對(duì)人類健康與疾病至關(guān)重要的蛋白信息，就需要程煒團(tuán)隊(duì)可靠的大數(shù)據(jù)分析技術(shù)方法。

而數(shù)據(jù)分析所得結(jié)論在臨床上的驗(yàn)證與應(yīng)用，其可靠性、解釋力乃至成藥靶點(diǎn)的潛力評(píng)估，這些問題又需要郁金泰教授臨床團(tuán)隊(duì)的深入驗(yàn)證與解讀。

回顧早期的合作時(shí)，郁金泰早前接受采訪時(shí)曾介紹，為了避免不同背景帶來的“語言”差異，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)引入了統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理和分析平臺(tái)，確保數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性?！霸谝淮慰鐚W(xué)科研討會(huì)上，華山醫(yī)院的同學(xué)提供了一些關(guān)于樣本特征和病程進(jìn)展的數(shù)據(jù)，對(duì)蛋白質(zhì)組學(xué)分析具有重要參考價(jià)值。類腦研究院的同學(xué)則在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一套數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和整合工具，將臨床數(shù)據(jù)與蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配和關(guān)聯(lián)分析?！?/p>

合作進(jìn)行了四年之久，程煒說，時(shí)至今日，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)充分交叉融合，界限不再明顯?！霸瓉碜雠R床的同學(xué)，現(xiàn)在對(duì)算法也有了很多了解，而我們做算法的同學(xué)，對(duì)臨床也學(xué)習(xí)到了很多。我們后續(xù)一起推動(dòng)問題會(huì)越來越順利和高效?！?/p>

“現(xiàn)在說起來都很輕松，但沒有隨隨便便的成功，每一步你都要付出時(shí)間、精力，還要有天時(shí)地利人和?！?對(duì)于合作，郁金泰他有一套自己的方法，“要合作，首先要成為很好的朋友?！?/p>

據(jù)他介紹，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)每周固定組會(huì)，郁金泰和程煒都要出席，團(tuán)隊(duì)成員私下也有很好的交情。近三年以來，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)從大子刊到主刊都有發(fā)表，對(duì)于團(tuán)隊(duì)也是極大的激勵(lì)。

回到這次研究開花的那一刻，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作建成了數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站，鄧悅婷在其中進(jìn)行了簡(jiǎn)便的搜索查詢，那是她最為觸動(dòng)的一刻，“我覺得我們可能真的為人類健康做了一點(diǎn)貢獻(xiàn)。”

參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

[1]Deng Y T, You J, He Y, et al. Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults[J]. Cell, 2024.

[2]Topol E J. The revolution in high-throughput proteomics and AI[J]. Science, 2024, 385(6716): eads5749.