【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由廣州中醫(yī)藥大學(xué)李偉榮/方堅(jiān)松研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合海南省中醫(yī)院吳淇慧副研究員等在神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知障礙國(guó)際知名期刊Alzheimer's Research & Therapy（中科院1區(qū)，if7.9）上發(fā)表了題為“Unveiling the molecular mechanisms of Danggui-Shaoyao-San against Alzheimer’s disease in APP/PS1 micevia integrating proteomic and metabolomic approaches”的研究論文,整合蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方法揭示當(dāng)歸芍藥散抗APP/PS1小鼠阿爾茨海默病的分子機(jī)制。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Unveiling the molecular mechanisms of Danggui-Shaoyao-San against Alzheimer’s disease in APP/PS1 micevia integrating proteomic and metabolomic approaches

背景

阿爾茨海默病（AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。鑒于針對(duì)β淀粉樣蛋白（Aβ）的各種嘗試在臨床試驗(yàn)中都沒(méi)有成功，其他潛在的致病因素，如腦能量代謝（EM），引起了越來(lái)越多的關(guān)注。當(dāng)歸芍藥散等中藥在阿爾茨海默病中起著顯著作用。然而，目前尚不清楚當(dāng)歸芍藥散是否通過(guò)EM調(diào)節(jié)對(duì)阿爾茨海默病產(chǎn)生治療作用。

方法

在這項(xiàng)研究中，我們?cè)贏PP/PS1小鼠中進(jìn)行了行為測(cè)試、尼氏染色、蘇木精和伊紅染色以及硫黃素S染色，以評(píng)估DSS對(duì)AD的藥效作用。隨后，我們整合了DSS中草藥成分的藥物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，并評(píng)估了它們的吸收、分布、代謝、排泄和毒性特性，以確定核心成分。我們使用蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方法探索DSS對(duì)抗AD的潛在作用機(jī)制。因此，我們使用qPCR、蛋白質(zhì)印跡和ELISA驗(yàn)證了EM的潛在機(jī)制。

結(jié)果

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DSS改善了APP/PS1小鼠的認(rèn)知障礙，減輕了神經(jīng)元凋亡，降低了Aβ負(fù)荷。此外，藥物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)包括6514種藥物靶點(diǎn)相互作用，涉及1118種草藥成分和218種AD基因，其中253種被確定為DSS的核心成分。蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果表明，DSS可以作用于EM以緩解AD，靶向能量代謝組學(xué)表明，DSS調(diào)節(jié)了47種與EM相關(guān)的代謝物。從機(jī)制上講，我們發(fā)現(xiàn)DSS可以調(diào)節(jié)GSK3β/PGC1α信號(hào)通路，改善腦葡萄糖攝取，減輕線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，最終促進(jìn)EM治療AD。

結(jié)論

我們的研究首次整合了多組學(xué)方法，揭示了DSS可以通過(guò)促進(jìn)EM調(diào)節(jié)GSK3β/PGC1α信號(hào)通路，在AD中發(fā)揮治療作用，從而為DSS抗AD的作用機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。

圖文摘要

【前言】

阿爾茨海默病（AD）是癡呆癥最常見(jiàn)的原因，對(duì)全球健康構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。根據(jù)最近一份估計(jì)全球癡呆癥患病率的報(bào)告，到2050年，將有1.528億人患有癡呆癥，AD將占病例的約50-70%。盡管最近在理解阿爾茨海默病病理生理學(xué)方面的進(jìn)展突顯了淀粉樣蛋白β（Aβ）、tau蛋白過(guò)度磷酸化、神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙的重要作用[3]，但阿爾茨海默病的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也沒(méi)有針對(duì)阿爾茨海默病的明確療法。因此，其他潛在的致病因素，如腦能量代謝（EM），引起了越來(lái)越多的關(guān)注。新出現(xiàn)的證據(jù)表明AD患者大腦中存在EM缺陷。

幾千年來(lái)，中醫(yī)藥在預(yù)防和治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的疾病方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。經(jīng)典方劑當(dāng)歸芍藥散（DSS）通過(guò)多種生物途徑改善阿爾茨海默病。例如，有研究表明，DSS通過(guò)激活LXR-PPAR-γ來(lái)改變脂質(zhì)代謝，并通過(guò)多種技術(shù)緩解粘膜屏障功能障礙，從而通過(guò)微生物群-腸-腦軸減輕認(rèn)知障礙。此外，文獻(xiàn)證據(jù)表明，DSS及其分解配方的結(jié)合可以減少有害腸道微生物群的豐度，從而改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)技能。我們之前的研究應(yīng)用了一種基于系統(tǒng)藥理學(xué)的方法來(lái)研究DSS處方治療AD的機(jī)制。然而，DSS在AD中的具體作用機(jī)制（MOA）尚未完全闡明。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）是抗AD的潛在治療靶點(diǎn)，之前的研究證實(shí)GSK3β抑制劑（Li2CO3）會(huì)改變海馬能量代謝。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔活化因子1α（PGC-1α）是線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，一項(xiàng)體內(nèi)和體外研究表明，GSK3β/PGC-1α軸可能在神經(jīng)元代謝完整性中發(fā)揮重要作用。

【結(jié)果部分】

1.本研究的工作流程示意圖。

2.DSS改善了APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能。

3.DSS對(duì)神經(jīng)元存活和Aβ斑塊的影響。

4.DSS中核心成分的藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)分析與篩選過(guò)程。

5.高劑量DSS處理后APP/PS1小鼠海馬組織的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。

6.三組不同組差異表達(dá)蛋白的富集分析。

7.DSS處理后APP/PS1小鼠的血清代謝譜（n=6）。

8.DSS的代謝物-AD基因網(wǎng)絡(luò)。

9.DSS促進(jìn)了APP/PS1小鼠的腦葡萄糖攝取。

10.DSS可改善APP/PS1小鼠的線粒體功能，緩解氧化應(yīng)激。

12.DSS調(diào)控GSK3β/PGC1α信號(hào)通路。

13.提出了DSS對(duì)抗AD的潛在機(jī)制。DSS通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝、緩解氧化應(yīng)激、減輕Aβ神經(jīng)毒性對(duì)AD發(fā)揮治療作用。

【結(jié)論與討論】

總之，本研究整合了多組學(xué)方法來(lái)破譯DSS對(duì)AD的MOA。重要的是，我們的研究首次提出DSS可以通過(guò)調(diào)節(jié)GSB3β/PGC1α信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)EM來(lái)治療AD，為深入理解DSS對(duì)AD治療提供了新的視角和良好的基礎(chǔ)。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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