TCE在自免領(lǐng)域按下加速鍵。

過去一年，同潤(rùn)生物、恩沐生物相繼達(dá)成了高總額的首付款交易，讓自免領(lǐng)域的TCE交易成為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的最大熱點(diǎn)之一。

如今，海外藥企的押注仍在繼續(xù)。

12月16日，Candid Therapeutics在一天之內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了三連擊，分別與諾納生物、岸邁生物、Ab Studio三家企業(yè)達(dá)成TCE合作。

Candid與這些企業(yè)的合作，更多是技術(shù)平臺(tái)層面的，因此總金額相對(duì)有限（13.2億美元）。

但考慮到，Candid是一家專門以出售為目的成立的biotech，因此其在未來有可能創(chuàng)造更震撼的交易數(shù)字。畢竟，Candid創(chuàng)始人在去年，已經(jīng)創(chuàng)造了41億美元賣身的奇跡。

無論如何，越來越多藥企的入局，勢(shì)必會(huì)進(jìn)一步加速TCE在自免領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展，為患者帶來更多的希望和更有效的治療方案。

/ 01/ 2024年的焦點(diǎn)

Candid的大力度掃貨，或許并不讓人感到意外。自免領(lǐng)域的TCE交易，可以說是今年的焦點(diǎn)之一，尤其是對(duì)于國(guó)產(chǎn)分子而言。

今年8月以來，國(guó)內(nèi)Biotech分別完成了有關(guān)于四項(xiàng)與自免方向有關(guān)的TCE交易，包括嘉和生物（CD3/CD20雙抗）、岸邁生物（BCMA/CD3雙抗）的Newco交易。

這一領(lǐng)域，也誕生了國(guó)內(nèi)Biotech出海史上兩項(xiàng)價(jià)值巨大的交易，包括同潤(rùn)生物和默沙東達(dá)成CD3/CD19雙抗的收購(gòu)，合作首付款為7億美金，僅次于BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作；

以及GSK收購(gòu)恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款為3億美元，也是較高的水平。

核心原因在于，TCE在自免市場(chǎng)的潛力，被越來越多的藥企看見。

B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫異常是多種自免疾病的核心發(fā)病機(jī)制，包括神經(jīng)免疫（多發(fā)性硬化MS、重癥肌無力gMG）、風(fēng)濕免疫（SLE、干燥綜合征等）和腎病（狼瘡腎炎）等多種疾病。

TCE的機(jī)制，理論上也能夠通過深度清除B細(xì)胞，來為這些患者帶來獲益。并且，一些初步的探索，也是證明了潛力。

例如，有德國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)使用強(qiáng)生的BCMA/CD3 雙抗 Teclistamab，在 B 細(xì)胞清除療法失敗后的患者中進(jìn)行探索。研究表明，患者病情顯著緩解。其中，一名系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的SLE生物標(biāo)志物降至正常或接近正常水平，其粘膜皮膚和肌肉骨骼癥狀完全消失，實(shí)現(xiàn)了完全緩解。

積極的探索結(jié)果，自然也吸引了更多的藥企入局。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球共有20款左右，處于活躍狀態(tài)的CD3雙抗開展了針對(duì)自免疾病的臨床研究。

/ 02/ 進(jìn)一步升溫

目前來看，TCE在自免領(lǐng)域的熱度，有望進(jìn)一步升溫。入局者越來越多的同時(shí)，潛在的重磅交易，也可能越來越多。

例如，上文提及的Candid，就是專門為交易而成立的biotech。Candid是RayzeBio創(chuàng)始人Ken Song，出售RayzeBio后的又一次創(chuàng)業(yè)。

去年，RayzeBio創(chuàng)造了美股生物科技領(lǐng)域的第二大IPO案例，并且在上市三個(gè)多月后，RayzeBio被BMS以41億美金的高價(jià)收購(gòu)。

從2020年成立，到2023年IPO上市，僅用了3年時(shí)間；從9月IPO上市到被溢價(jià)105%收購(gòu)，RayzeBio僅用了3個(gè)月，主打一個(gè)穩(wěn)準(zhǔn)狠。

又一次創(chuàng)業(yè)，Ken Song顯然是希望繼續(xù)復(fù)制RayzeBio的故事。

今年9月，Candid以3.7億美元的A輪融資和通過收購(gòu)另外兩家生物技術(shù)公司Vignette Bio和TRC 2004獲得的兩項(xiàng)資產(chǎn)而進(jìn)入生物技術(shù)領(lǐng)域，目的是專注于TCE的研發(fā)。

Candid的管線CND106和CND261都已完成腫瘤學(xué)的1期試驗(yàn)，其現(xiàn)在將它們轉(zhuǎn)向自身免疫性疾病，預(yù)計(jì)兩款藥物在2025年之前有相關(guān)安全性數(shù)據(jù)讀出。

公司的搭建層面，團(tuán)隊(duì)配置也足夠豪華。首席醫(yī)療和科學(xué)官Timothy Lu此前在在 DICE Therapeutics（后被禮來收購(gòu)）開發(fā)了口服 IL-17 自身免疫藥物；首席財(cái)務(wù)和商務(wù)官則是RayzeBio 的前同事 Arvind Kush……

再加上Ken Song豐富的公司運(yùn)作經(jīng)歷，Candid或許能夠繼續(xù)讓TCE在自免領(lǐng)域創(chuàng)造交易奇跡。

/ 03/ 一場(chǎng)技術(shù)的盛宴

Candid能否如愿不得而知，但其只是TCE在自免市場(chǎng)加速發(fā)展的一個(gè)縮影。在這一趨勢(shì)下，我們或許將看到一場(chǎng)技術(shù)盛宴。

血液瘤TCE雙抗，已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進(jìn)的BiTE因?yàn)闆]有半衰期，所以采用連續(xù)續(xù)靜脈輸注，而且有較大的CRS反應(yīng)。

為了解決這一問題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc，半衰期很大程度的提高，采用了前劑量給藥，進(jìn)一步的降低CRS反應(yīng)。這也為血液瘤TCE雙抗帶來了更高的預(yù)期。

目前，技術(shù)迭代探索仍在繼續(xù)。第三代血液瘤TCE雙抗為了進(jìn)一步降低CRS，采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時(shí)間的證明，但無疑帶來了更高的希望。

總體來看，TCE雙抗需要解決的問題還有比較多，例如提高依從性和組裝效率，這也必然是自免市場(chǎng)的焦點(diǎn)。畢竟，相對(duì)于腫瘤藥物，自免藥物對(duì)于依從性、安全性等要求更為嚴(yán)苛。

而火熱的押注，也并不是同質(zhì)化，而是差異化的競(jìng)爭(zhēng)。例如，上文提及的GSK大并購(gòu)案例中，GSK就認(rèn)為CMG1A46，分子設(shè)計(jì)有特點(diǎn)：對(duì)CD19和CD20陽性B細(xì)胞具有高親和力，對(duì)CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關(guān)的毒性。

GSK指出，臨床前研究已經(jīng)表明，“血液和組織中快速、深入的B細(xì)胞耗竭，這可能會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生更持久的反應(yīng)”。

也正因此，GSK對(duì)該分子寄予厚望，希望將CMG1A46用于B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病，如SLE和LN，并有可能擴(kuò)展到相關(guān)的自身免疫性疾病。

這場(chǎng)巨頭間的較量，最終惠及的將是患者。讓我們拭目以待，看看這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，將如何演變下去。