撰文 | 格格

大腦的學(xué)習(xí)與記憶能力是維持個(gè)體生存和社會(huì)交往的基礎(chǔ)。神經(jīng)科學(xué)研究指出，突觸可塑性，即突觸連接強(qiáng)度的可逆變化，是學(xué)習(xí)與記憶形成的細(xì)胞基礎(chǔ)【1-2】。在海馬體，一種名為“位置細(xì)胞”的神經(jīng)元在探索行為中會(huì)形成“位置場(chǎng)”，即僅在特定空間區(qū)域激活，而海馬體CA1區(qū)椎體神經(jīng)元（CA1PNs） 的位置場(chǎng)被認(rèn)為是學(xué)習(xí)與記憶研究的重要模型【3】。盡管突觸可塑性在位置場(chǎng)形成中起著重要作用，但我們對(duì)突觸可塑性如何具體參與位置場(chǎng)形成和記憶編碼的理解仍然有限。這主要是因?yàn)樵谇逍研袨閯?dòng)物中，難以在單神經(jīng)元分辨率下監(jiān)測(cè)和操控突觸可塑性。

近日，來自美國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系的Attila Losonczy和Franck Polleux研究團(tuán)隊(duì)合作在Nature雜志發(fā)表題為Synaptic basis of feature selectivity in hippocampal neurons的文章，該研究揭示了海馬體CA1區(qū)椎體神經(jīng)元中，突觸可塑性如何通過時(shí)間結(jié)構(gòu)化的雙向變化，影響位置場(chǎng)形成和記憶編碼的過程。

為了探究突觸權(quán)重變化與海馬體CA1區(qū)椎體神經(jīng)元中位置場(chǎng)形成之間的關(guān)聯(lián)，研究人員開發(fā)并使用了一套單細(xì)胞分辨率的工具，包括：測(cè)量樹突棘接收的興奮性輸入的空間調(diào)諧和它們的活動(dòng)時(shí)間 （谷氨酸釋放傳感器，SFVenus-iGluSnFr-A184S） ；監(jiān)測(cè)突觸活動(dòng)引起的樹突棘鈣動(dòng)態(tài)變化 （鈣指示劑，jRGECO1a） ；以及利用光遺傳技術(shù)誘導(dǎo)位置場(chǎng) （興奮性光遺傳操作蛋白，bReaChes） 。研究人員通過體內(nèi)單細(xì)胞電穿孔技術(shù)將這些工具的基因編碼質(zhì)粒導(dǎo)入小鼠海馬體CA1區(qū)背側(cè)的個(gè)體椎體神經(jīng)元中，并在虛擬現(xiàn)實(shí)環(huán)境中進(jìn)行頭部固定的空間導(dǎo)航任務(wù)，通過兩光子成像技術(shù)監(jiān)測(cè)來自基底部和斜向樹突的突觸活動(dòng)動(dòng)態(tài)變化，以了解突觸可塑性如何影響位置場(chǎng)的形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，他們可以可靠地檢測(cè)樹突棘接收到的穩(wěn)定、空間調(diào)諧的興奮性輸入，并使用鈣指示劑區(qū)分與動(dòng)作電位相關(guān)的全局樹突事件和單個(gè)樹突上的孤立事件。此外，研究人員還證實(shí)了他們可以執(zhí)行bReaChes的光遺傳刺激，以誘導(dǎo)具有體內(nèi)通過行為時(shí)間尺度突觸可塑性 (BTSP) 形成的位置場(chǎng)的特征。

為了證明在單個(gè)樹突棘水平上，樹突棘鈣信號(hào)依賴于突觸去極化的程度，研究人員通過電穿孔和鈣成像技術(shù)進(jìn)行了多區(qū)域、雙光子成像。研究發(fā)現(xiàn)，樹突棘的鈣信號(hào)與突觸去極化程度相關(guān)，可以反映突觸權(quán)重的變化。通過誘導(dǎo)位置場(chǎng)，研究人員觀察到樹突棘權(quán)重的快速增強(qiáng)和減弱，并發(fā)現(xiàn)這種可塑性具有時(shí)間上的不對(duì)稱性，即位于刺激前1-2秒的輸入被增強(qiáng)，而其他輸入則被抑制。這種時(shí)間上的不對(duì)稱性表明，突觸可塑性機(jī)制在空間選擇性的形成中起著關(guān)鍵作用。此外，樹突棘的突觸可塑性在空間上呈現(xiàn)特定模式，即在刺激前活躍的輸入被增強(qiáng)，而刺激后活躍的輸入則被抑制。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)海馬CA1神經(jīng)元的基底部和頂部?jī)A斜樹突在突觸可塑性方面存在差異。頂部?jī)A斜樹突棘接收到的空間調(diào)諧興奮性輸入較少，并且經(jīng)歷了不同程度的突觸增強(qiáng)和抑制。此外，頂部?jī)A斜樹突棘的初始權(quán)重顯著高于基底部樹突棘，這意味著它們更容易發(fā)生雙向突觸可塑性變化。研究人員還發(fā)現(xiàn)，頂部?jī)A斜樹突棘的突觸可塑性變化幅度更大，并且經(jīng)歷了更多的增強(qiáng)和抑制，尤其是在突觸抑制方面。

最后，研究人員進(jìn)一步比較了不同樹突區(qū) （基底部和頂部?jī)A斜） 中突觸權(quán)重變化的時(shí)空特征。他們發(fā)現(xiàn)了突觸可塑性特征區(qū)域特異性，即時(shí)空特征僅出現(xiàn)在頂部?jī)A斜樹突棘，而基底部樹突棘則完全缺乏這些特征。在頂部?jī)A斜樹突棘中，靠近細(xì)胞體的棘傾向于經(jīng)歷抑制，而遠(yuǎn)離細(xì)胞體的棘則傾向于經(jīng)歷增強(qiáng)，形成了微弱的突觸可塑性梯度。這種梯度在基底部樹突棘中不存在。這些差異并非由光遺傳刺激或基底部和頂部?jī)A斜樹突棘的照明差異引起，因?yàn)殡S著LED功率沿基底部-頂部軸的逐漸降低，這些差異應(yīng)該是存在的。

圖1 體內(nèi)雙光子成像引導(dǎo)的電穿孔技術(shù)，用于監(jiān)測(cè)海馬CA1神經(jīng)元中突觸可塑性

總之，這項(xiàng)研究使用了一種創(chuàng)新的體內(nèi)光學(xué)方法，成功地在清醒動(dòng)物中監(jiān)測(cè)了海馬CA1神經(jīng)元中突觸可塑性的時(shí)空變化，并揭示了其與空間表征場(chǎng)（PF）形成之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)為理解突觸可塑性如何塑造海馬神經(jīng)元的特征選擇性提供了重要的見解，并為進(jìn)一步研究學(xué)習(xí)和記憶的分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08325-9

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Takeuchi, T., Duszkiewicz, A. J. & Morris, R. G. M. The synaptic plasticity and memory hypothesis: encoding, storage and persistence.Philos. Trans. R. Soc. B369, 20130288 (2014).

2. Bliss, T. V. & Collingridge, G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus.Nature361, 31–39 (1993).

3. O’Keefe, J. & Dostrovsky, J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat.Brain Res.34, 171–175 (1971).

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