由于疏水藥物的溶解度差且角質層滲透性有限，銀屑病的局部透皮給藥仍面臨一定挑戰。

2025年1月10日，安徽醫科大學胡偉、孫嘉男、錢海生共同通訊在Small 在線發表題為“Controlled Delivery of MTX from Thermosensitive Hydrogels Using Au Nanorods for Enhanced Therapeutics of Psoriasis via Improving Stratum Corneum Penetration”的研究論文。該研究開發了一種基于近紅外（NIR）光響應熱敏水凝膠（PDLLA-PEG-PDLLA，PLEL）的藥物儲存庫，在低溫下直接以溶膠狀態摻入金納米棒（GNR）和甲氨蝶呤（MTX），即PLEL@GNR+MTX。

體外抗銀屑病實驗表明，GNRs作為復合水凝膠的光熱核心，不僅觸發角質形成細胞凋亡，還協同促進MTX釋放。此外，在銀屑病小鼠模型中，快速相變增強了水凝膠在NIR光照射下穿過角質層的滲透性，并在恢復到凝膠狀態后延長了皮膚保留時間。與市售軟膏治療相比，PLEL@GNR+MTX水凝膠在銀屑病病變消退方面具有相似的療效，且不產生皮膚皺紋。該水凝膠具有優異的生物相容性，GNRs在健康器官和皮膚組織中的積累可以忽略不計。總體而言，光激活水凝膠可以利用NIR作為“觸發開關”，更精確地釋放MTX，提高生物利用度，并在可逆相變過程增強對皮膚屏障的滲透。

銀屑病是一種難治性慢性丘疹鱗屑性皮膚病，影響全球2-3%的人口。銀屑病的常見形態特征是凸起和發紅的紅斑斑塊，上面覆蓋著銀色鱗屑。其發病機制包括過度增殖、角質形成細胞異常分化和炎癥前饋。甲氨蝶呤（MTX）是一種用于銀屑病全身治療的常規一線藥物，由于其副作用嚴重且皮膚組織中藥物濃度不足，越來越無法滿足臨床治療的需求。如今，可以直接作用于患病皮膚并避免全身毒性的局部藥物制劑已成為抗銀屑病治療領域內最具吸引力的替代品之一。然而，銀屑病中增厚的角質層（SC）阻止了疏水藥物在皮膚上的滲透和吸收，導致臨床療效差、表皮滯留率低。因此，開發藥物滲透和保留性能增強的透皮給藥系統一直是銀屑病治療的長期挑戰。

過去的幾十年里，已經開發和探索了大量用于經皮給藥的新型藥物制劑。如脂質體和脂質納米顆粒具有獨特的磷脂雙層結構，有利于皮膚滲透，已被用作透皮遞送系統，并可包封姜黃素、雷公藤紅素和維生素D類似物等各種類型的抗銀屑病藥物。然而，大多數新型納米材料制劑都受到體內穩定性差、載藥量低和需要多次給藥的限制。為突破皮膚屏障，已經提出了一種具有高機械強度的微針貼片來穿透角質層進行皮下給藥，但強大的機械性能可能會導致崩解速率降低和藥物溶出減少。此外，銀屑病中較大且不均勻的紅斑鱗屑斑塊也限制了微針的適用性。該團隊已有研究中，構建了一種多功能復合水凝膠，其中Ag納米粒錨定的ZnO納米顆粒用于MTX的內在免疫調節和可持續釋放，從而聯合增強抗銀屑病功效。因此，開發一種具有良好生物相容性和穩定化學結構的局部水凝膠制劑，以促進皮膚滲透，可能是滿足銀屑病治療局部給藥需求的替代方式。

圖1 PLEL熱敏雜化水凝膠治療銀屑病的機制示意圖 （摘自Small ）

該研究基于金納米棒（GNR）的可調縱橫比，利用其優異的光吸收和光熱轉換效率，制備了一種基于熱敏性水凝膠聚（d，l-丙交酯）-聚乙二醇-聚（d，l-丙交酯）三嵌段共聚物（PDLLA-PEG-PDLLA，PLEL）的局部近紅外（NIR）MTX遞送平臺來治療銀屑病，有望提高MTX的滲透率和滲透深度。熱敏性PLEL水凝膠可以直接摻入GNR的光熱核心和疏水劑MTX，然后在溶膠狀態下簡單地將雜化水凝膠制劑噴涂在皮膚病變區域，最后在原位（32.1°C以上）形成穩定和高粘度的凝膠。憑借三嵌段共聚物PLEL的自組裝特性，除非藥物響應熱刺激釋放，MTX將被封裝并形成具有最佳滲透性和長期局部保留性能的原位膠束。進一步的NIR激光照射下，GNR產生的熱量（高于43.1°C）不僅可以誘導水凝膠再次從凝膠轉化為溶膠，還可以促進角質形成細胞的凋亡。正如預期的那樣，這種“智能”水凝膠局部遞送系統可以在體外優化對銀屑病的治療效果。

參考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202410566

來源：iNature