韋曉寧 吳妮 | 撰文

王晨 吳妮 | 編輯

在中國biotech的出海熱潮里，有過令人驚艷的皆大歡喜，也有過未達到最佳預期的遺憾。License out的終點里，創新藥上岸本來就是小概率事件。引進一方大多愿賭服輸，但被MNC指控欺詐還是頭一例。

2月18日，路透社報道，諾和諾德指控中國biotech公司亨利醫藥（KBP Biosciences）欺詐，向后者索賠損害賠償金8.3億美元。

一年多前，這場交易還被人津津樂道，還是一個“不走尋常路卻抵達成功”的勵志故事。

雙方的交易是2023年底達成的，諾和諾德以13億美元從亨利醫藥收購高血壓藥Ocedurenone（KBP-5074），用以治療晚期慢性腎臟病合并未控制高血壓。諾和諾德曾表示，它有可能成為治療未控制高血壓的同類最佳療法，將補充其產品組合中的其他藥物，包括GLP-1激動劑 Ozempic（索馬魯肽）。

KBP-5074在中國醫藥界是個不一樣的存在，亨利制藥創始人黃振華堅持認為它是“me only”，但在一些受過嚴謹制藥界訓練的人士看來，那個藥“機理沒有被證實”。

在遇見諾和諾德之前，亨利制藥大多數時間曲高和寡，幾家實力很強、主攻心腎領域的MNC多年來都沒有對亨利制藥的KBP-5074出手。公司融資止步于B輪，當時在投資人那里，成為一個不知何時退出的‘老大難’項目。一位投資人在回憶考察亨利醫藥的心路歷程時說到，“KBP-5074這種管線對于投資人來說，too good to be true。”

那場13億美金的交易達成時，雖然業內人士對亨利醫藥的疑惑依然沒有完全消散，但因為買家是諾和諾德，人們愿意相信這是一個伯樂與千里馬的美談，也愿意看到一場“me only”的勝利。（點擊回顧：）

完成收購后不久，2024年6月，諾和諾德宣布KBP-5074三期臨床中期分析沒有達到主要終點，計提8.16億美元減值損失，并決定終止該三期臨床。

即便如此，KBP-5074的三期臨床失敗還沒有引起業內巨大的波瀾，醫藥行業的研發過程充滿了不確定性，收購來的管線和臨床失敗的情況較為常見。

就在大家以為故事以遺憾告終時，事情卻有了離奇的轉折：諾和諾德指控亨利醫藥欺詐。

諾和諾德稱，KBP蓄意隱瞞了可追溯至2022年的II期臨床試驗中期數據——諾和諾德指出，該數據顯示KBP-5074不太可能顯現療效，同時掩蓋了某研究中心的質量與合規問題。

并且，諾和諾德稱KBP向其母公司轉賬3.39億美元，并宣布了5.785億美元股息，無合理商業解釋，這表明黃振華有意將資產從諾和諾德手中移走。盡管在國內從業者看來，這種給“被套進去很久”的老股東分紅的行為“沒有太多問題”。

如今新加坡國際商事法院下令凍結總部位于新加坡的KBP及其創始人黃振華在全球的資產。下一步，諾和諾德將在紐約對KBP提起仲裁訴訟。

被指控“欺詐”背后，事件依然有重重迷霧。 被license out的KBP-5074的臨床試驗和關鍵數據都是在美國進行，應該是有比較嚴格的程序和準則，為何還會被指控欺詐？

一些法律界人士認為，諾和諾德不愿賭服輸背后，應該是掌握了一些切實的證據。“更多的信息披露，還是要等紐約仲裁的結果。”

Too good to be true

有業內人士分析，KBP-5074是一種MRA（鹽皮質激素受體拮抗劑）分子，國際上有兩個方向，一個是拜耳的非奈利酮，主打糖尿病腎病；另一個是第一三共的艾沙利酮，主打難治性高血壓。而亨利醫藥是要將已有的分子改結構，主打中重度腎病合并高血壓，“這個靶點的開發風險都在臨床適應證的選擇上，本質是臨床轉化的高難度問題沒解好。”

還有業內人士稱，“當時這個項目確實存在爭議，開發的風險很高，臨床三期失敗，應該說是有一定概率的”。另有BD人士表示，此前團隊曾接觸過KBP-5074這個項目，研究后持懷疑態度，得知諾和諾德出手該項目時很驚訝。

在諾和諾德對亨利制藥的指控爆出后，我們了解到國際知名生命科技基金Pivotal bioVenture，據其中國區管理合伙人柳丹博士介紹，他們曾借助其團隊自有開發多年的智能平臺統計模型進行測算，以評估IIb期數據的可靠性以及是否存在潛在的數據操控風險。

然而，測算預測與實際結果之間存在巨大偏差。

KBP-5074在IIb期試驗中展現出遠超同類降壓藥的效果。數據顯示：KBP-5074在IIb期的降壓效果不僅顯著，而且遠超其他同類藥物，但在III期試驗中，該藥物的降壓效果未能被復制，主要終點未顯示出顯著改善，導致試驗失敗。

為了理解II期的“優異表現”是否具有可重復性，研究者用平臺數據庫進行了一系列歷史成功率分析，并采用統計學方法測算III期試驗的預期成功率。

結果顯示，兩種劑量組的III期成功率均高于90%。

然而，現實卻是 III 期試驗失敗，未能達到主要終點。這一測算與真實試驗結果之間的反差，確實會讓人懷疑 IIb 期數據是否被人為優化，或者也有可能統計模型是否存在關鍵性假設偏差。

為了進一步驗證KBP-5074的IIb期數據是否存在異常，研究者查閱了數據庫中類似適應癥的 PTS 數據，在IIb期數據中，KBP-5074 的表現遠超同類藥物，甚至比歷史 PTS 高出多個百分點。如果這一數據真實可靠，意味著 KBP-5074 可能是一款革命性的降壓藥；但如果 III 期試驗失敗，那么IIb期數據的真實性就需要重新審視。

但如果 KBP-5074 在 IIb 期試驗中存在數據篩選或優化，III期試驗失敗就是大概率事件。

業內人士普遍認為，如果KBP不能盡快提供更詳細的原始試驗數據，并接受獨立機構的審查，其臨床研究的可信度和市場信任度都將受到嚴重影響。

最不體面的退貨

早期藥品交易一直是高風險交易，跨境交易文件中的陳述保證條款通常有一條disclaimer（免責聲明），表示賣方不保證藥品能夠通過審批成功上市，買方需自行評估和承擔審批風險。

因此大多數失敗的交易會以退貨為形式的“體面分手”。

但和disclaimer（免責聲明）同時存在的通常還有一項保證（warranty），即截至生效日，許可方提供給被許可方的所有信息（包括數據）都是真實、準確、完整和沒有誤導性的。

通常情況下，對于這類大型企業而言，在交易前都會進行詳盡的盡職調查，包括法律、知識產權、財務、商務及行業分析。

君合律師事務所合伙人趙昊透露，每家藥企有自己的盡調要求，顆粒度也不同，有些很粗糙，有些很細致。比較細致的話，法律盡調的話有可能會派中國分公司的法務或者知識產權人員去進行現場盡調，科學盡調也會從總部派人來中國進行現場盡調（包括訪談臨床實驗的PI）。

如果被許可方是個biotech的話，整個盡調過程通常比MNC更快，有可能只有兩三個月，而MNC的盡調會更長一些，可能長達半年甚至一年。

被許可方通常會發出盡調清單，讓許可方根據清單提供相應的信息，然后被許可方通過分析回復信息并結合其它評估來決定是否進行交易。

被許可方可以憑借經驗減少盡調上的遺漏，但是許可方手里有些信息并不是公開的。因此，如果許可方故意隱瞞，被許可方在盡調環節可能沒有辦法完全知曉。

但是交易完成之后，通常相關的信息都會轉移到被許可方手中。在這個階段被許可方能夠獲得更多的信息，并隨后也會更深入地接觸之前參與產品開發的實體（例如，負責臨床的醫院和負責研發的CRO），因此可能會發現在盡調階段遺漏的問題。

值得注意的是，KBP-5074從IND（臨床前研究）到I/II期臨床，所有關鍵環節均在美國完成。該藥物的BLOCK-CKD IIb期臨床試驗研究結果，于2021年7月在Hypertension 雜志上發表，該研究的數據來自芝加哥大學醫學院等單位。

曾有知情者稱，亨利醫藥的臨床主要研究者(PI)為全球頂級，在業界非常有名氣。公司很重視臨床數據的公開，二期數據在重要大會上講演、頂級期刊發文，在美國業界已經得到許多認可。

有投資人判斷，在較為嚴格的監管體系下，項目公司很難在數據上造假，因為大部分原始數據可追溯。而且在大多數情況下，交易涉及的數據，如CRO數據、臨床試驗數據，許多都是公開發表的。

所以，除非存在數據造假，例如提供給PI（主要研究者）的數據與對外披露數據存在明顯篡改，否則很難界定為欺詐。如果僅是在數據分析階段存在某些適度夸大，是否構成欺詐仍存爭議。

一位了解在美國做臨床試驗的業內人士表示，在美國做臨床不會直接數據造假，但也存在著隱瞞和誤導的可能。“需要看選了多少病人，有多少個臨床中心。如果在做盡調的時候，回答不完整，選擇性透露數據，也是可能的。不管是在哪個國家做，都有‘隱瞞’的可能。”

另外，在數據分析過程中，確實可能存在統計方法的調整，例如剔除極端數據、重新歸類等，但這些操作通常由CRO公司和臨床機構協作完成，而非單一企業所能操縱。因此，最終如何界定數據夸大是否構成欺詐，仍取決于法院的裁決。

該投資人還提示，亨利醫藥在新加坡注冊了子公司，這可能涉及非中國法律管轄的問題。在美國司法體系下，該訴訟可能使案件復雜化。目前尚不清楚是否有對亨利不利的過往判例，如果沒有，該案件可能會進入漫長的法律拉鋸戰。

“所有隱瞞的事實終會被發現的”，趙昊解釋，“美國司法體系有一個Discovery過程，原告、被告雙方在爭議過程中都需要提供己方控制的相應信息。通過有技巧的Discovery過程，決定交易能否做成的關鍵性信息通常能夠被發現。”

在有些情況下，在交易過程中披露負面信息會造成交易失敗。交易失敗固然遺憾，欺詐的風險更是難以承受的，“會賠得傾家蕩產”。對被許可方來說損失的不僅是首付款和里程碑，還包括在后續開發上的投入甚至可能包括預期損失，這些損失最后都會向許可方索賠。

是個例，還是危險信號

MNC在手握大筆現金、但賺錢的大藥面臨專利到期的壓力下，買買買成了不得不做的賭博式游戲。在國內面臨支付壓力、上市和融資壓力的無奈之下，biotech沒有選擇，出海成為某種主流敘事，也是檢驗創新成果的最好手段。

中國biotech的BD熱潮已持續近兩年。除了常規的license out，收購、Newco等新模式的合作，又將BD大勢不斷推向高潮。

過去，license out后被“退貨”曾經引起爭議，而后最終被普遍接受——這是新藥研發注定要面臨的風險，大家賭得起、也輸得起，至少授權方已經拿到了一筆“能活命”的首付款，而對MNC來說這點試錯成本往往不算什么。

但這次爭議不同于以往，交易雙方都值得討論。

在諾和收購亨利醫藥的兩個月前，2023年8月，公司宣布以10.57億美元的價格收購來自加拿大的Inversago Pharma，獲得了后者的一個減肥藥CB1。然而13個月后，公司就宣布這個CB1在一項中期糖尿病腎病試驗中未能達到主要終點：治療組在改善腎功能方面并未優于安慰劑，同時輕度至中度神經精神副作用的發生率高于安慰劑組。

要知道，CB1一直是一個爭議頗多的靶點。因被發現藥物進入大腦后會增加抑郁癥和自殺的發生概率，賽諾菲的同靶點減肥藥曾在2007年被FDA拒絕上市申請，并在歐洲上市三年后于2009年撤市。

綜合兩個交易，有從業者認為近年諾和諾德在BD方面“有點太自信了”。

license交易的核心仍然是買方的盡職調查，交易方需要為自身的判斷承擔責任（“愿賭服輸”）。除非能查明明確的、蓄意的隱瞞，否則很難推翻既定交易。

在判決結果尚未明確之前，此事對于中國biotech出海的影響，有資深BD從業者稱“還看不清楚”。另一位BD從業者則堅稱這是個例，絕不代表中國資產的水平。

上述業內人士也表示，KBP-5074因獨特的適應證選擇和優化方向被大手筆收購，又因沒有解決好它為自己所設立的高難度問題而失敗，這個路線和大部分中國biotech都不一樣。因為后者大部分時候都在POC（概念驗證性）靶點做工程化的工作，二者風險是不可同日而語。

“MRA，做的人比較少，優化的方向跟MNC不一樣，又在美國直接做臨床，很少見。”這位業內人士稱，因此亨利醫藥的情況很難說明中國biotech具備什么普遍問題。

但也有從業者對此事的影響表示不樂觀，其認為，此事可能在兩周內就會在美國發酵，進而對整個中國biotech的口碑產生影響。“如果這個問題坐實了，對于中國藥企的信譽、口碑影響只會更大。”

上述投資人也認為，這個案件的最終判決，可能將對中國生物醫藥企業的license out策略產生重大影響：如果諾和諾德勝訴，該案件可能成為一個先例，導致未來一些中國企業的out-license交易面臨類似訴訟風險，尤其是項目失敗的情況下。

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