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編者按：近日，阿爾茨海默病的手術治療引發(fā)社會熱議。西安某醫(yī)院血管外科團隊成功為78歲的阿爾茨海默病患者實施了這項手術，術后一周，患者狀況不斷改善。

該手術由中國醫(yī)生首創(chuàng)，全稱是頸深部淋巴管/結-靜脈吻合術（LVA）。目前，這一療法還未經(jīng)最終確證，仍處于臨床試驗階段，國內(nèi)已有數(shù)十家醫(yī)院開展了相關研究。

據(jù)“神外前沿”官微今日消息，日前，北京天壇醫(yī)院已聯(lián)合杭州求是醫(yī)院發(fā)起了一項多中心、前瞻性、開放標簽、終點盲法、隨機對照試驗(CLEAN-AD)，計劃納入587例中重度阿爾茨海默病患者，以保守藥物治療為對照組，評估手術改善阿爾茨海默病臨床癥狀的有效性和安全性，為治療提供科學證據(jù)。

本文2024年12月19日首發(fā)于“醫(yī)學界”醫(yī)學前沿欄目，就這一手術請教了多位醫(yī)學專家。

撰文丨凌駿

手術治療“老年癡呆”，正在中國多個三甲醫(yī)院悄然開展。

2024年7月，阿默帶著罹患重度阿爾茨海默病（AD）的婆婆在浙江省人民醫(yī)院接受了手術治療，術后三個多月，她發(fā)覺婆婆恢復了一些行動能力，偶爾能出門散步，或是爬山。

她們嘗試的這種AD外科治療方式由中國醫(yī)生首創(chuàng)，通過“頸深部淋巴管/結-靜脈吻合術（LVA）”，將大腦中的淋巴回流通路分流，改道至頸深靜脈出顱，從而促進腦內(nèi)導致AD的有毒物質(zhì)排出。

目前，這一治療方式還未經(jīng)最終確證，仍處于臨床試驗階段。2024年以來，國內(nèi)多個省份的數(shù)十家醫(yī)院陸續(xù)通過倫理審查，對患者啟動了研究性質(zhì)的治療，一旦成功，它將在未來成為AD外科治療的全新范式，其臨床意義將是革命性的。

但在此之前，仍有很多問題懸而未決。東部某三甲醫(yī)院主任醫(yī)師張林教授曾主刀過多例AD手術，他告訴“醫(yī)學界”，“手術本身不難做，我們也看到了患者癥狀的部分改善。可對于中間到底發(fā)生了怎樣的生理變化，依舊知之甚少。”

廣東省第二人民醫(yī)院阿爾茨海默病臨床研究中心特聘教授欒萍主任則初步觀察到不太理想的結果。她的兩位患者僅在術后兩周內(nèi)有所好轉(zhuǎn)，其中一名很快又接近恢復術前癥狀。但如今，仍有約300個家庭預約入組她下一階段的試驗，希望能得到手術治療機會。

希望

阿默的婆婆在7年多前患上了AD，從最初的偶爾忘事開始，逐漸失去了正常人的生活能力。2023年，婆婆的病情進展加速，不認人、不愛說話、無法對答、生活不能自理，需要人全天候照顧。

在我國，AD患者大約有1000萬，其中有不少是像阿默婆婆這樣的中、晚期患者，由于缺乏特效治療手段，他們將逐漸失去認知和記憶功能，直至生活無法自理、死亡。

為了治病，阿默一家人曾嘗試過各種治療AD的藥物，包括對癥藥物和GV-971等，但收效甚微。2024年1月，我國批準了治療早期AD的新藥，但阿默的婆婆用不上，因為MMSE（簡易精神狀態(tài)量表）評分0分等指標，意味著疾病已進入了中晚期階段。

了解到LVA手術后，用阿默的話說，“試試也許還有改善的希望，不試就真的看到頭了”。抱著這一心態(tài)，一家人來到了浙江省人民醫(yī)院淋巴外科，在2024年7月16日順利完成手術。

陳曉一家也有著相似的經(jīng)歷。去年7月29日，陳曉的父親住進了西安鳳城醫(yī)院，疾病讓他的性情變得極度暴躁——做核磁共振檢查時需要使用鎮(zhèn)靜劑，打針時直接沖著人就咬。最后，5個人按著才完成了注射。

8月3日，手術后的第三天，“他變得平和起來，聽話、有禮貌，吃飯還讓我先吃。開始有自尊心了，不愿意用尿壺，執(zhí)意要去衛(wèi)生間，一家人也不用再輪流守著，防止他拔掉引流管。”

“醫(yī)學界”查閱發(fā)現(xiàn)，2024年以來，全國至少已有數(shù)十家醫(yī)院開展了這一療法，包括重醫(yī)附一院、湘雅醫(yī)院、哈醫(yī)大二院、鄭州市中心醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院等公立三甲醫(yī)院，還有區(qū)級醫(yī)院，也有像西安鳳城醫(yī)院這類的民營醫(yī)療機構。

和由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生主導的傳統(tǒng)AD診療模式不同，手術治療AD主要由顯微外科等外科團隊領銜，“淋巴水腫的外科治療是顯微外科的專業(yè)范疇，包括四肢淋巴水腫后的改道，一直是我們的學科強項。”張林告訴“醫(yī)學界”，這與AD外科治療在術式上的原理共通。

“與AD相關的有毒蛋白，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）和異常Tau蛋白等，它們在大腦中堆積，對神經(jīng)元造成損害，導致其退化或死亡。”張林解釋，“反過來，我們通過手術改道，增加這些有毒蛋白的引流，讓代謝產(chǎn)物排出大腦，理論上就能遏制AD的進一步發(fā)展。”

但這僅僅只是理論。AD的治療歷經(jīng)全球科學家數(shù)十年的攻關，一直被視為醫(yī)藥研發(fā)領域的“黑洞”，也是失敗率最高的研發(fā)細分賽道之一，至今缺乏完美的解決方案。

而對于這樣一個“橫空出世”的新技術，起初以神經(jīng)內(nèi)科為代表的專家們并不看好。上海一家三甲醫(yī)院的AD專家回復“醫(yī)學界”，“我聽說過，目前還缺乏臨床證據(jù)。”

當陳曉分享了父親的手術經(jīng)歷后，她也在網(wǎng)上收到了一些質(zhì)疑，有人懷疑她是在“打廣告”。而當有人問她“手術必要性大嗎？”時，她說“不知道怎么回答這個問題，對我們而言實在沒辦法了，最后的一根救命稻草。”

證據(jù)

2024年8月23日，在廣東省醫(yī)學會第二十六次神經(jīng)病學學術會議上，欒萍教授應邀對兩例AD患者的LVA治療效果進行了口頭匯報。從2024年3月起，她帶領的廣東省第二人民醫(yī)院阿爾茨海默病臨床研究中心與淋巴顯微外科合作，在廣州市率先啟動了這項研究。

欒萍教授的報告引起了轟動。“有些專家的質(zhì)疑直接了當，他們問怎么證明顱內(nèi)相關淋巴系統(tǒng)的存在，手術改道能代謝廢物？”欒萍告訴“醫(yī)學界”，“這是2015年，有科學家發(fā)表在《自然》的論文發(fā)現(xiàn)‘中樞神經(jīng)淋巴系統(tǒng)’。”

她所說的這項研究，由美國弗吉尼亞大學醫(yī)學院的神經(jīng)科學家Jonathan Kipnis等人主導，2015年發(fā)表在頂刊《自然》，研究團隊在小鼠硬腦膜竇內(nèi)壁上發(fā)現(xiàn)了功能性淋巴管，這一系統(tǒng)能夠攜帶腦脊液中的液體和免疫細胞，并與深頸淋巴結相連。

研究人員認為，這些血管獨特的位置，可能阻礙了學界此前的探索，導致了長期以來“中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏淋巴管”成為共識。2018年，該團隊又在《自然》發(fā)表后續(xù)研究，闡述了腦膜淋巴系統(tǒng)回流障礙與AD之間的關系。

基于這一系列研究成果，2018年，原浙江省人民醫(yī)院手外科主任謝慶平教授（現(xiàn)為杭州求是醫(yī)院院長）帶隊，于全球首次實施了LVA治療AD。據(jù)媒體報道，目前他和團隊已完成了數(shù)百例臨床病例的驗證。

張林則在啟動臨床研究前，進行了長達兩年的動物模型驗證。“我們組建了團隊，專門引入神經(jīng)外科領域的博士后，在動物模型上驗證了‘腦脊液-腦內(nèi)淋巴循環(huán)-頸深淋巴結的回流通路’。”此外，張林還改良了相關技術的實施細節(jié)，提高了手術安全性，并進一步提升了引流效率。

欒萍教授有著30余年的AD臨床診療和科研經(jīng)驗，對新技術的趨勢長期保持敏感。2021年，她和浙江大學腦科學研究院的專家們進行深入交流，“我第一反應是手術可能會有效，因為從理論上是行得通的。”

在這期間，日益嚴重的全球AD疾病負擔，進一步激發(fā)了學界加大從AD基礎研究到開發(fā)創(chuàng)新治療方式的投入。2019年的《世界阿爾茨海默病報告》顯示，全球AD患者人數(shù)已高達5000萬，預計2050年將增加至1.52億。

2021年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)文，推測針對Aβ靶向創(chuàng)新藥的研發(fā)之所以經(jīng)常得出“好壞參半”的結果，或許就和患者顱內(nèi)淋巴系統(tǒng)的“排毒效率”有關。2023年7月，謝慶平和美國克利夫蘭診所專家團隊聯(lián)合發(fā)表文章《重塑大腦：超顯微手術的下一個前沿》，展示了一位84歲、臥床不起的AD男性手術治療后的康復情況。

另一大發(fā)現(xiàn)來自于2024年10月7日，《美國國家科學院院報》刊發(fā)了美國俄勒岡健康與科學大學團隊的研究，團隊通過磁共振追蹤示蹤劑，在5名腦腫瘤患者的大腦中，觀測到了與此前小鼠實驗相似的成像結果。這也是在活體人類研究中，首次支持了腦類淋巴通路的存在。

“但這些研究的證據(jù)級別還有限，并未得到所有專家的廣泛認可。”欒萍對“醫(yī)學界”直言。在完成了兩例手術治療后，欒萍教授曾試圖在術中取下的淋巴結樣本中，尋找Aβ、Tau蛋白等的蹤跡，反證手術促進了顱內(nèi)有毒物質(zhì)的排出，可并未觀察到有價值的發(fā)現(xiàn)。

“爭論肯定是有的，主要原因是具體機制并不完全清晰，尤其是術后患者大腦到底發(fā)生了怎樣的生理變化。”張林表示，“所以這才要求我們醫(yī)生要規(guī)范、深入地開展臨床研究，做一些前沿的探索性工作。”

療效

2024年上半年，經(jīng)歷了前期動物實驗和醫(yī)院倫理委員會數(shù)月的嚴格審核后，張林招募了一些中、晚期的AD患者，他們以記憶力減退和情緒障礙為主要表現(xiàn)，部分患者有嚴重的淡漠情緒或其他精神行為癥狀。

截至10月前，張林團隊已經(jīng)完成了部分患者的手術治療。“不少患者術前連家人都不認識，上一頓吃了什么也記不住，而術后僅三、四天左右，癥狀很快就有所改善，能回答一些基本的問題。”張林告訴“醫(yī)學界”，一半以上的患者癥狀屬于明顯改善，隨訪時間最長的已有約半年。

其中，一位檢查提示有海馬萎縮，顱內(nèi)大量Aβ聚集體沉積的晚期AD患者，手術前已無法處理日常事物，“但術后，我們發(fā)現(xiàn)他和周圍人的互動明顯多了，可以做一些簡單的家務，識字讀數(shù)等能力也得到改善。”張林介紹。

上海精神衛(wèi)生中心老年科主任李霞教授等人2024年6月發(fā)表于《綜合精神醫(yī)學》的病例報告則顯示，一名患者在術后5周時，MMSE評分從5分增加到7分，抑郁情緒消退，tau-PET掃描顯示顱內(nèi)Tau蛋白總體減少。手術后四個月，家屬反饋患者記憶力正在穩(wěn)定和改善，每天能做家務。

此外，“醫(yī)學界”整理了十余位患者家屬在社交平臺上的反饋。術后半個月左右，多數(shù)患者均呈現(xiàn)出明顯的主觀癥狀改善，但不同患者改善的程度不同，且隨著時間推移，部分患者的改善逐漸趨于平穩(wěn)或停滯。

術后3個多月，阿默觀察到婆婆的情緒和行動能力有所進步，但認知能力的好轉(zhuǎn)則相對有限。“情緒、聽指令這些有好轉(zhuǎn)，其他認知并沒有太大改善，大小便還是不能自理，但會自己擦屁股了。”

而對欒萍教授而言，在接連完成兩例晚期AD治療后，一些無法解釋的現(xiàn)象讓她充滿疑惑。

“從呆滯到‘靈光’，手術后他們的眼神瞬間不一樣了。其中一位中年女性頻繁的幻覺癥狀消失，能認出照顧她的家人，老年男性患者的吞咽功能則迅速恢復。”欒萍告訴“醫(yī)學界”，“作為一名AD的臨床和科研工作者，當時我非常興奮，心想幾十年了，這個病終于要有突破了。”

但欒萍教授沒想到的是，僅僅過了兩周，這名女性患者又重新出現(xiàn)了幻覺癥狀，認知功能也下降到術前水平，記不得家人。男性患者的生活自理能力約提升了20%，但大小便失禁的情況依然存在，認知功能則沒有任何提升。

“在8月的學術會議上，我客觀闡述了初步的臨床結果，專家們也給出了各自的推測。”欒萍說，“有人認為，或許是因為手術麻醉重啟了晚期AD患者的一些神經(jīng)功能，導致一過性‘好轉(zhuǎn)’。還有人猜想是否和中醫(yī)理論中的穴位有關，有一定的隨機性。”

為了找尋答案，目前欒萍教授又招募了約50名晚期AD患者，“AD造成的社會和家庭負擔實在太重了，我們不想放過任何機會。對于患者家屬，即便我們已明確告知是‘新技術探索階段’，不能保證有效，他們還是‘排著隊’想盡早入組。”

“這個療法到底有沒有效？是什么原因?qū)е铝诉@些現(xiàn)象？如果有效，患者病情又能好轉(zhuǎn)多少？我想這50例手術做完后，至少我這里能給出一個相對可靠的回答。”欒萍說。

疑問

在開啟新一輪臨床試驗前，欒萍教授計劃再拜訪幾位顯微外科領域的權威專家，探討手術操作上的相關經(jīng)驗。

“根據(jù)原理，這個手術成功的關鍵是將患者頸深部淋巴管和靜脈進行吻合，但人的頸部有眾多淋巴管和靜脈，包括淺表部、中間部位的，我們?nèi)绾巫C明就精準、全面地找到了相關的解剖結構？我一直懷疑此前的兩例‘失敗’，是否正確吻合到了顱內(nèi)至頸深部的淋巴管。”欒萍說。

張林告訴“醫(yī)學界”，LVA本身并不是一項新技術，但將其創(chuàng)新用于AD治療時，主刀團隊的手術水平、對解剖學的理解、技術細節(jié)的實施，以及客觀上患者不同的基礎身體情況等，都可能導致療效不同。

“雖然都是同一種療法，但不同團隊的手術方案存在差異。這也意味著即便最終被證明有效，如何去制定一個相對統(tǒng)一、最有效的治療策略，也是非常大的挑戰(zhàn)。”張林說。

此外，兩位專家均對“醫(yī)學界”強調(diào)，由于是試驗性質(zhì)的研究，目前LVA只被允許在“無藥可治”的中、晚期AD患者中開展。在這個階段，患者的神經(jīng)細胞已不可逆的大量受損，此時再引流排出顱內(nèi)的有毒蛋白，最多也只能適度緩解病情，阻止疾病進展，無法實現(xiàn)“治愈”。

“從這個角度分析，待積累了更多證據(jù)后，未來能否把手術干預的時間提前？提前到哪一階段？”欒萍說，“此前的‘失敗’是否是因為患者病情過重，要相對早期手術才有效？還有很多問題等待解答。”

張林也希望后續(xù)能推進更多早期干預方面的研究，“對于AD這樣一種疾病，無論是什么治療手段，預防永遠比后期治療效果更好。”

事實上，雖然Aβ、Tau蛋白是致病的主流學說，但學術界目前普通認為，AD無法用單一的病因解釋，疾病進展的過程中還涉及眾多復雜、未被完全闡明的生理過程。

正因如此，不僅僅是藥物治療和外科手術，包括神經(jīng)調(diào)控、基因治療、干細胞療法在內(nèi)，近年來全球關于AD創(chuàng)新療法的各類探索齊頭并進。2024年年初，《綜合精神醫(yī)學》發(fā)布的一項研究顯示，通過經(jīng)顱磁刺激神經(jīng)調(diào)控，20位早期AD患者的平均MoCA癡呆評分在一年內(nèi)得以維持，海馬萎縮較對照組有所減少。

欒萍對“醫(yī)學界”表示，在動物實驗中，通過解剖可以實時觀察小鼠的大腦變化，精準分析影響療效的因素，并針對性地進行調(diào)整。“但這在‘活人研究’中是不可能的，只能靠醫(yī)生們長期、大量地分析臨床結果，去推動研究進展。”

從否定、質(zhì)疑、觀望到試圖了解、參與，張林還觀察到，近兩年，不同學科的醫(yī)生對這種手術療法的接受度正在逐漸提高。

“一些海外的團隊也聯(lián)系了我們，想來參觀手術過程，探討這一技術的可行性。”張林表示，顯微外科、神經(jīng)內(nèi)科、功能神經(jīng)外科、病理科、影像科、康復科......手術治療AD領域最終需要多學科專家的廣泛合作。

“從我的研究中，我觀察到早期患者的癥狀有明顯改善，但一年后能否維持？是否需要復盤并改進治療方案？在完成約一年半的隨訪后，我們會將相關數(shù)據(jù)進行分析整理，得出一個更科學的結論。”張林說。

（阿默、陳曉、張林教授均為化名）

參考文獻：

1.Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015).

https://doi.org/10.1038/nature14432

2.Boosting brain’s waste removal system could improve Alzheimer’s outcomes

https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/boosting-brains-waste-removal-system-could-improve-alzheimers-outcomes

3.Rewiring the Brain: The Next Frontier in Supermicrosurgery

https://journals.lww.com/plasreconsurg/fulltext/2024/02000/rewiring_the_brain__the_next_frontier_in.57.aspx

4.E.A. Yamamoto, J.H. Bagley, M. Geltzeiler, O.R. Sanusi, A. Dogan, J.J. Liu, J. Piantino, The perivascular space is a conduit for cerebrospinal fluid flow in humans: A proof-of-principle report, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.121 (42) e2407246121

https://doi.org/10.1073/pnas.2407246121 (2024).

5.Xia Li, Chenpeng Zhang, Yuan Fang, Mei Xin, Jianbo Shi, Zhiyuan Zhang, Zhen Wang, Zhenhu Ren - Promising outcomes 5 weeks after a surgical cervical shunting procedure to unclog cerebral lymphatic systems in a patient with Alzheimer’s disease: General Psychiatry 2024;37:e101641.

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本文來源：醫(yī)學界

責任編輯： 葉子

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