近日，復(fù)旦大學(xué)蘇華教授在《科學(xué)通報》復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院建院20周年專輯上發(fā)表題為“腫瘤巨胞飲的分子調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展”的文章。該綜述系統(tǒng)總結(jié)了巨胞飲的發(fā)生過程，并梳理了巨胞飲在腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞響應(yīng)營養(yǎng)壓力時的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制、與自噬途徑的動態(tài)交互作用，以及新發(fā)現(xiàn)的巨胞飲相關(guān)蛋白的調(diào)控機(jī)理。同時討論了巨胞飲發(fā)生機(jī)制研究和抑制劑開發(fā)中的挑戰(zhàn)與解決策略。

巨胞飲是一個在真核生物中高度保守的、依賴肌動蛋白和溶酶體的內(nèi)吞途徑，通過形成巨胞飲小體非選擇性地攝取細(xì)胞外可溶性物質(zhì)，在抗原遞呈、細(xì)胞代謝和藥物遞送中發(fā)揮重要作用。近年來，巨胞飲在促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌等惡性腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用而受到廣泛關(guān)注，有關(guān)腫瘤巨胞飲發(fā)生的分子調(diào)控機(jī)制研究取得了許多重要進(jìn)展。近日，復(fù)旦大學(xué)蘇華課題組的王春嵐、袁子航和林博等綜述并討論了最近關(guān)于巨胞飲在腫瘤細(xì)胞響應(yīng)外界壓力時的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制、與另一營養(yǎng)獲取途徑細(xì)胞自噬的相互調(diào)控關(guān)系，以及新發(fā)現(xiàn)的巨胞飲相關(guān)蛋白在這一過程中的作用。此外，本文還討論了巨胞飲在發(fā)生機(jī)制研究和抑制劑開發(fā)方面所面臨的問題及可能的解決策略。理解腫瘤巨胞飲發(fā)生的分子調(diào)控機(jī)制對于建立靶向巨胞飲途徑的抗腫瘤策略具有重要意義。

綜述概述了巨胞飲的基本過程與功能：細(xì)胞膜在肌動蛋白驅(qū)動下形成褶皺，包裹細(xì)胞外物質(zhì)形成巨胞飲小體，隨后與溶酶體融合降解物質(zhì)或循環(huán)至細(xì)胞膜。近年來，巨胞飲在抗原遞呈、細(xì)胞代謝等過程中的作用被深入揭示，尤其在腫瘤細(xì)胞中，巨胞飲通過攝取營養(yǎng)物質(zhì)幫助其在營養(yǎng)匱乏的微環(huán)境中維持代謝需求。

關(guān)于腫瘤巨胞飲的分子調(diào)控機(jī)制研究取得了顯著進(jìn)展，該綜述基于最近有代表性的研究成果梳理總結(jié)出幾種關(guān)鍵的調(diào)控機(jī)制：在谷氨酰胺饑餓時，EGFR-PAK途徑激活巨胞飲，促進(jìn)RAC1和PAK1活性，驅(qū)動肌動蛋白多聚化和膜褶皺形成，最終形成巨胞飲小體。mTOR作為氨基酸感受器，抑制巨胞飲過度激活，防止巨泡式死亡。此外，綜述還總結(jié)了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）中巨胞飲的調(diào)控機(jī)制，谷氨酰胺饑餓通過提高Ca2 ? 水平，激活CaMKK2和AMPK，促進(jìn)RAC1活性，驅(qū)動巨胞飲。值得注意的是，復(fù)旦大學(xué)蘇華研究員先前發(fā)表在Nature上的文章闡明了不同形式的膠原蛋白對巨胞飲的調(diào)控，為巨胞飲研究提供了新思路。具體來說，裂解型膠原蛋白（cCOL）通過DDR1-NF- κ B-p62/SQSTM1-NRF2 途徑上調(diào)巨胞飲，葡萄糖和谷氨酰胺的缺乏能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞通過巨胞飲攝取膠原蛋白。cCOL通過激活DDR1受體，促進(jìn)NF-κB的核定位，進(jìn)而上調(diào)p62/SQSTM1的表達(dá)。p62/SQSTM1的累積抑制了NRF2的泛素化降解，增強(qiáng)了NRF2的轉(zhuǎn)錄活性，最終促進(jìn)了巨胞飲相關(guān)基因的表達(dá)。而全長的膠原蛋白iCOL能抑制DDR1活性進(jìn)而阻斷巨胞飲發(fā)生。 cCOL-DDR1-NF-κB-p62/SQSTM1-NRF2 途徑激活巨胞飲已經(jīng)在PDAC臨床樣本中得到了驗證，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。

自噬和巨胞飲是腫瘤細(xì)胞維持代謝穩(wěn)態(tài)的兩條重要途徑。蘇華研究員的另一重要研究表明，自噬和巨胞飲這兩個營養(yǎng)獲取途徑能相互調(diào)控，DDR1-NRF2途徑在其中起著紐帶的作用。DDR1通過與14-3-3和Beclin-1形成復(fù)合物抑制VPS34-ATG14-Beclin-1復(fù)合物的形成，抑制細(xì)胞自噬發(fā)生；自噬的抑制會導(dǎo)致p62/SQSTM1的累積，進(jìn)而通過NRF2途徑促進(jìn)巨胞飲的發(fā)生。相反，抑制巨胞飲會降低細(xì)胞的能量水平，激活自噬。這種相互調(diào)控關(guān)系為腫瘤治療提供了新的思路，聯(lián)合抑制自噬和巨胞飲可能成為有效的抗腫瘤策略。除了上述巨胞飲的調(diào)控途徑，該綜述還總結(jié)了多個近年來最新發(fā)現(xiàn)的巨胞飲相關(guān)蛋白，如：V-ATPase、SDC1、LYSET、TPC、TMEM206以及Slt15A等，為巨胞飲的分子機(jī)制研究提供了新的視角。

隨著對巨胞飲機(jī)制的深入研究，靶向巨胞飲的抗腫瘤策略成為熱點。綜述提到，基于巨胞飲的藥物遞送系統(tǒng)（如白蛋白-藥物偶聯(lián)體）可通過巨胞飲途徑被腫瘤細(xì)胞攝取，提高藥物靶向性和療效。此外，多種巨胞飲抑制劑已顯示出有效性，但其特異性和副作用仍需優(yōu)化。作者提出通過整合高分辨率質(zhì)譜、超高分辨率顯微鏡和結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，深入研究巨胞飲小體的膜組成和調(diào)控機(jī)制，以開發(fā)更高效特異的抑制劑。未來可進(jìn)一步探索巨胞飲小體的膜蛋白組成、酸化機(jī)制及其與自噬的相互作用，推動其從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。

綜述系統(tǒng)總結(jié)了腫瘤巨胞飲的分子調(diào)控機(jī)制及其在腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用，有利于讀者系統(tǒng)性的了解腫瘤巨胞飲的研究進(jìn)展，這些進(jìn)展也預(yù)示著未來靶向巨胞飲抗腫瘤的臨床轉(zhuǎn)化。

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