在西安電子科技大學計算機科學與技術學院西安市計算生物信息學重點實驗室里，高琳教授團隊青年教師李朋勇正帶領學生們沉浸在人工智能輔助藥物研發的前沿研究中。近日，他們的研究成果以“一種通過反應性分子砌塊進行合理配體生成與毒性控制的深度學習方法（A deep learning approach for rational ligand generation with toxicity control via reactive building blocks）”為題，登上了國際TOP期刊 Nature Computational Science，為藥物設計領域帶來了革新。

西電計算機科學與技術學院西安市計算生物信息學重點實驗室合照，左6為高琳教授，右1為李朋勇副教授

由DEL技術引發的靈感

近年來，人工智能技術，特別是深度學習模型，已在藥物設計領域引起了廣泛關注。然而，由于化學空間的復雜性，現有方法難以精確捕捉合理的藥物分子模式，導致生成的藥物常面臨合成難度大、毒性高等問題。如何設計出合理的藥物分子，并讓其性質可控，仍是當前亟待解決的挑戰。

DNA編碼化合物文庫（DEL）技術是一項在藥物發現領域已經相當成熟的濕實驗技術。它通過將DNA片段與化合物結合，形成一個龐大的化合物庫，每個化合物都攜帶著獨特的DNA“條形碼”，可以快速篩選出與靶標蛋白結合的分子。

“DEL技術的高效篩選能力啟發了我，”李朋勇回憶道，“但同時，我也意識到它的一些局限性，比如化合物庫的規模有限。”

這激發了李朋勇的思考，他開始考慮如何克服現有深度學習模型和DEL技術的不足。“我一直在想，有沒有一種方法，可以既保留DEL的高效性，又能夠精確控制藥物分子的性質？”李朋勇說。

DeepBlock方法的誕生

經過無數次的思考和實驗，李朋勇和他的團隊最終提出了DeepBlock方法。這一方法的核心在于參照DEL，利用分子砌塊（Reactive Building Blocks）的可反應性來生成可合成的配體分子。

DeepBlock方法的示意圖，展示了分子砌塊如何通過深度學習算法拼接成目標配體分子

分子砌塊，顧名思義，就是構成藥物分子的基本“建筑模塊”。這些模塊通常是一些具有特定化學性質的簡單分子或分子片段，它們可以通過化學反應相互連接，形成更復雜的分子結構。

“分子砌塊就像是樂高積木，我們可以根據目標蛋白質序列，將這些‘積木’拼接成具有特定藥理活性的藥物分子。”李朋勇解釋道，“通過這種方式，我們不僅能保證生成的分子的可合成性，還能通過靶點感知的分子優化方法，控制分子的毒性。”

DeepBlock方法的實現并非一蹴而就。團隊成員們首先需要構建一個龐大的分子砌塊數據庫，并設計出一種有效的算法來模擬分子拼接過程，然后利用深度學習模型，從海量的化合物數據中學習藥物分子模式，去生成理想的配體分子。

“我們在模型訓練和參數調整上花費了大量的時間和精力。”論文的第二作者，李朋勇指導的、負責分子片段化算法的2019級本科生章楷豪說，“但正是這種堅持，讓我們找到了最優的算法和參數。”

“精準醫學的重要基石”

為了驗證DeepBlock方法的有效性，團隊進行了大量的實驗。他們選擇了多種不同的靶標蛋白，并使用DeepBlock方法生成了相應的配體分子。結果令人振奮：DeepBlock生成配體的可合成比例得到了大幅度提升，比當前最好方法提升6%，在保持高親和力的同時具備更高的類藥性和分子合理性，平均類藥性分數達0.54。此外，在保證與靶標蛋白高親和力的前提下，DeepBlock還能生成出更低毒性的配體。

“我們用了幾種不同的靶標蛋白進行測試，結果都顯示DeepBlock方法生成的配體在各個方面都優于傳統方法。”李朋勇說，“這讓大家對這項技術充滿了信心。”

DeepBlock方法的成功引起了廣泛關注。國家自然科學基金委員會對該成果進行了報道。此外，希臘雅典國立卡波季斯特里安大學、美國紐約IntelligenciaInc、英國鄧迪大學Ninewells醫院的專家們也在Nature Computational Science上發表了評論文章，指出 DeepBlock這樣的方法可以作為實現精準醫學的重要基石。與其他平臺結合使用，有望推動分子控制和配體生成的進一步發展，為藥物再利用和藥物設計的未來提供助力。

國家自然科學基金委報道研究成果

“DeepBlock方法不僅為解決合成難度和毒性控制等實際問題提供了創新的解決方案，也為藥物設計提供了全新的思路。”報道中寫道，“這將為藥物的安全性和有效性提供有力保障。”

開啟藥物設計新篇章

李朋勇和他的團隊并沒有止步于此。他們計劃進一步優化DeepBlock方法，并將其應用于更多類型的藥物設計任務中。此外，他們還希望與更多的制藥公司合作，將這項技術轉化為實際的產品，造福更多患者。

“我們希望DeepBlock方法能夠成為藥物設計領域的一個新標準。”李朋勇說，“最終目標是讓藥物設計變得更加高效、安全和可靠。”

在精準醫學的道路上，李朋勇和他的團隊將繼續前行，迎接新的挑戰。目前，團隊已經和北大醫學部進行合作，進行針對乳腺癌的藥物篩選、推薦與驗證。未來，團隊也將對算法進行下一步優化，推動藥物設計從二維結構邁向三維分子生成，提升分子的可合成性和類藥性。正如李朋勇所說：“科學研究的魅力就在于，你永遠不知道下一步會走向哪里。但正是這種未知，激勵著我們不斷探索，不斷前行。”

記者、編輯 / 王冠玉

視頻記者 / 杜世豪

責編 / 王 格

出品 / 黨委宣傳部〔融媒體中心〕

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