2025年3月21日出版，醫藥研發達人中文版“出海日本”第4期，系列C日本政府、學術界和業內專家訪談第一篇

引言

當全球生物醫藥產業駛入深水區，創新藥“出海”已不僅是企業擴張的必選項，更是中國醫藥產業升級的戰略支點。日本作為全球第三大醫藥市場，與中國藥企在靶點開發、成本控制方面優勢互補，成為中國創新藥企出海的重要一站。

中國醫藥創新促進會始終致力于深化中日醫藥產業合作，并在醫藥創新領域取得了一系列實質性成果。為全面助力中國藥監、生物技術公司、投資界深入了解日本藥品監管法規、申報流程、溝通交流以及生產和檢查等相關事宜，我會聯合研發客、上海市生物醫藥科技產業促進中心以及泰格醫藥，共同開設“出海日本”專欄，特邀日本法規監管領域的資深專家發布專業性文章。撰稿人包括著名的藥品開發及監管專家植村昭夫博士、東內祥浩先生和高野哲臣先生。同時研發客主編毛冬蕾女士還將對日本政府、學術界以及中日兩國業內專家進行訪談，共同探討開發及監管熱門話題。

中國藥促會中日醫藥合作交流

聯系人：馬明堯

電話：13520846026

郵箱：mamy@phirda.com

撰文丨毛冬蕾

PMDA執行干部研究部門負責人（Associate Executive Director，相當于監管科學中心研究部門長）宇山佳明（Yoshiaki Uyama）博士，身兼研究管理、監管科學等多重職責。

作為獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）的靈魂人物，宇山佳明自1998年起便加入厚生省，并成為推動PMDA發展成為全球藥品監管領先機構的關鍵人物之一。近期，筆者有幸前往東京繁華的霞關，拜訪了宇山博士。

2024年，在理事長（Chief Executive，相當于PMDA的負責人）藤原康弘（Yasuhiro Fujiwara）博士的引領下，PMDA迎來了二十周年的慶典。宇山佳明博士二十年來始終如一，憑借其領導力、科學素養和專業精神，引領PMDA不斷取得進步與創新成果。所有認識他的人都一致認為，他是PMDA成功背后的關鍵推手。

在我和宇山博士的訪談中，他流露出對科學嚴謹性的追求，以及搭建更安全、更高效藥品監管體系的堅定信念，同時話語之間也飽含著他對PMDA的熱愛。

“監管科學，”他說，“是確保醫療產品安全有效、促進創新發展的核心工具。它將科學知識、先進技術和嚴謹的審評態度融為一體，以此為基礎做出基于風險與獲益的審批審評決策，全程守護醫療產品從研發到上市，再到上市后監測等各個環節。然而，監管科學也面臨著諸多挑戰，我們必須注重真實世界數據的有效運用，加強患者的參與度，確保數據的質量和可靠性，同時還要加大與產業的合作，不斷提升監管的能力和水平。而PMDA將始終堅守并踐行這一理念。”

宇山佳明博士

日本RWD/RWE的趨勢、挑戰與可能

在國際上，宇山佳明博士是真實世界數據（RWD）和真實世界證據（RWE）融入監管決策領域的知名專家，也是PMDA在這一領域的先驅和推動者。多年來，他一直密切關注該領域在全球的發展動態，并對海南博鰲樂城先行區臨床急需進口藥品和醫療器械的政策表現出了濃厚的興趣。

截至2025年3月3日，已有20個產品通過使用樂城真實世界數據輔助評價獲得國家藥監局批準在國內上市，這些產品包括腫瘤、免疫、眼科、醫療器械等多個領域，引起了全球藥品監管機構的廣泛關注。“樂城先行區利用真實世界證據輔助新藥上市，”宇山佳明博士高度評價道，“這一做法已成為全球的典范。”

在日本，宇山佳明博士親自掛帥，將真實世界數據（RWD）和真實世界證據（RWE）融入監管決策的實踐，特別是在藥物開發和上市后監測環節發揮了關鍵作用。實際上，PMDA自2021年4月1日起新成立了真實世界研究工作小組，該小組跨越PMDA多個審評部門，旨在全面推進真實世界研究的應用。他介紹了PMDA如何考慮將RWD/RWE作為外部對照研究加以使用。目前，PMDA正深入探究RWD和RWE的特點、優勢及其存在的局限性，并在藥品全生命周期中進一步強化真實世界研究的運用。

“在日本，RWD/RWE在罕見病和兒童疾病等難以實施隨機對照試驗（RCTs）的領域，發揮了重要作用，”宇山佳明博士指出。他列舉了日本多個依托RWD/RWE成功獲批上市的藥物案例，例如用于治療哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥（HGPS）和處理缺陷型早衰樣核纖層病（PDPL）的洛那法尼，以及針對特定類型非小細胞肺癌的德曲妥珠單抗等。這些實例充分彰顯了RWD/RWE在提供補充科學證據、支持監管審批方面的獨特優勢。目前，日本已有8個新藥憑借RWD/RWE獲得了審批上市（見表1）。

表1 8個以RWD/RWE作為外部對照證據而獲批上市的新藥

來源:《PMDA Perspective on Use of Real-World Data and Real-World Evidence as an External Control: Recent Examples and Considerations as followed》Junichi Asano, Hiromi Sugano, Hiroyuki Murakami, Atsushi Noguchi, Yuki Ando and Yoshiaki Uyama, Clin Pharmacol Ther. 2025. DOI: 10.1002/cpt.3540:

然而，宇山佳明博士也清醒地意識到，將RWD和RWE作為外部對照使用仍存在著許多挑戰。“在罕見病領域，真實世界研究的樣本量往往較小，這使得我們難以有效調整混雜因素，并將其與RCTs的數據進行直接比較。”他指出。

為了應對這一難題，他積極倡導建立一個穩定的患者登記系統，以全面、系統地收集罕見病藥物和兒科用藥的RWD。同時，他還探索并倡導采用創新的臨床試驗設計方法，如貝葉斯方法等，以更好地分析和運用這些寶貴的數據。

他還強調了PMDA與申辦方在使用RWD/RWE時的共識與策略的重要性。他鼓勵申辦方在藥物開發早期就與PMDA開展持續溝通交流，討論臨床試驗方案、入排標準、遵守患者隱私保護及臨床數據包等關鍵問題。同時，他也指出了可行性研究的重要性，以確保研究的完整性。

此外，他還高度重視RWD和RWE在上市后監測中的作用。“通過分析RWD，PMDA和藥廠可以及時發現潛在的不良事件、更新藥物標簽，并采取主動措施確保患者安全，”他說。在日本，醫療信息數據庫網絡（MID-NET）作為使用RWD進行上市后檢測的關鍵工具，發揮了重要作用。

對于RWD和RWE在監管科學中的未來前景和影響，宇山佳明博士滿懷樂觀與期待。“作為監管部門，我們一直在不斷學習和積累監管經驗，”他說，“隨著越來越多案例的積累，PMDA的能力也在逐步提升，這將使我們能夠做出更加明智的決策，并為RWD和RWE在全球范圍內的進步貢獻日本的力量。”同時，他還特別強調了國際合作的重要性，并認為海南博鰲樂城先行區的實踐展示了RWD和RWE在改變全球藥物開發和監管流程方面的潛力。

MID-NET搭建上市后安全的橋梁

宇山佳明博士另一項重要的工作之一，就是在日本推動實施了MID-NET。這一系統徹底改變了日本藥物警戒和上市后監測方法。

眾所周知，PMDA有三大使命——評估藥物和醫療器械的安全、有效、質量可控，同時還對因各種與藥物不良事件、不良反應相關案例對患病進行賠付和救濟。其中，通過MID-NET系統，從電子健康記錄（EHRs）、索賠數據和其他醫療數據庫中收集和分析RWD，使PMDA能精確的監測藥物安全性。在日本，藥監人員始終將醫療產品的安全和風險監控作為最為重視的工作。

“我們的最終目標是確保患者能夠安心使用藥品和醫療器械，”宇山佳明博士強調道，“而MID-NET正是實現這一目標的關鍵基石，它在安全性監測、不良事件應對以及促進藥物合理使用之間構建了無縫的鏈接。”

雖然MID-NET在推行初期遇到了一些阻力，但在宇山佳明博士不遺余力的推廣下（他甚至在自己的Facebook上也號召大家使用），該系統已逐漸贏得了越來越多業內人士的認可，成為了日本上市后安全措施中不可或缺的工具。它成功地識別出了臨床試驗中可能未能檢測到的安全信號，令PMDA能夠在不良事件升級之前采取主動措施，比如更新藥品標簽或發布安全警報。“這將使我們能夠提前預見到各種風險和潛在問題，并在它們對公共衛生造成大規模影響之前采取有效的應對措施。”宇山佳明博士解釋道。

PMDA二十年的靈魂人物

2004年，PMDA作為獨立監管機構應運而生，它整合了厚生勞動省下屬多個前身組織的專業部門，標志著日本醫療產品監管歷史進入了一個新的階段，實現了一次重大轉變。

宇山佳明博士曾在東京臨床醫學綜合研究所藥理研究部門擔任研究員，1998年加入厚生省后，他一直兢兢業業地從事監管工作。最初，他負責藥品安全部門，擔任醫療情報活用部長，后來還代表日本積極參與了ICH各項指南的制定和會議討論，如ICH E5、ICH E17等，特別是對日本的MRCT提供了許多建議，這使他在國際監管舞臺上嶄露頭角，成為了PMDA的一顆耀眼的明星審評員。

在宇山佳明博士的推動下，PMDA在2010年至2015年間實施了一系列創新改革舉措，極大加速了日本創新醫療產品的審批進程。其中，“先驅審查指定”（Sakigake）制度的推出，有效解決了日本藥品上市遲滯、加快了新藥上市。被納入“先驅審查”計劃的醫療產品能享受優先審查的待遇，從而大幅縮短了審批周期。同時，PMDA與申請人之間建立了更加緊密的咨詢溝通機制，針對創新產品可能存在的不確定性，PMDA在監管要求上展現了更大的靈活性和包容性，以支持創新藥的快速上市。

宇山佳明博士還主導了PMDA各種培訓項目，提升了內部審評員的技能水平。正如文章開頭所言，他還積極倡導使用RWD，增強藥物警戒和上市后監測，主張增加患者在新藥研發中的參與度。

與此同時，在過去的20年里，宇山佳明博士與中國醫藥監管部門及行業保持了密切的合作，結下了深厚的友誼。他經常代表PMDA出席中日監管相關的會議，積極促進雙方的交流。他曾建議中國公司要關注PMDA的最新政策動態，在遞交申請前和申請過程中與PMDA保持積極的溝通，針對具體案例進行具體分析，以確保申請的順利進行。

如今，在藤原康弘博士的引領下，PMDA迎來了成立二十周年的光輝時刻。回首過往，宇山佳明博士心中充滿了感激、自豪與成就感。作為名古屋大學、名古屋市立大學和千葉大學的客座教授，他將繼續將自己的知識和經驗傾囊相授，致力于培養更多優秀的監管人才，為下一代審評員的成長貢獻自己的力量。

展望未來，宇山佳明博士深知PMDA所面臨的挑戰依然艱巨。例如，mRNA、基因編輯等創新療法的不斷涌現，給監管機構帶來了前所未有的挑戰。與此同時，他認為：“PMDA深刻認識到AI技術在提升藥品審評效率和質量方面的強大潛能。因此，我們正在積極向工業界學習，汲取先進的AI技術。通過合理、有效地利用AI技術，PMDA將進一步加快藥品審評流程，提高日本藥品審評的效率和質量。”

他堅信，只要PMDA保持學習的文化氛圍，不斷適應新的科學范式，并持續支持創新，就一定能夠引領日本新一波的創新發展浪潮。

現場翻譯老師泰格醫藥日本辦事處負責人金成哲（左一）、宇山佳明博士（中）與研發客主編毛冬蕾。

PMDA二十年回顧

• 成立與早期奠基（2004-2010年）

2004年，PMDA作為獨立行政機構正式成立。在初創時期，該機構便致力于以下核心工作：

2005年：PMDA正式啟動運營，著力于優化藥品和醫療器械的審評流程，同時強化上市后監測機制，確保醫療產品的安全性和質量可靠性。

• 監管框架的完善與升級（2010-2015年）

在此階段，PMDA聚焦于簡化并優化監管流程，為創新醫療產品的開發與批準提供更加有力的支持。關鍵舉措包括：

2012年：實施優先審評制度，進一步加快滿足未滿足醫療需求藥物的上市速度。

2014年：設立創新醫療產品咨詢服務，為申請人提供早期的研發指導，助力藥品和醫療器械領域的持續創新發展。

2015年：推出“先驅審查指定”（Sakigake）制度，旨在加速突破性療法的審評與批準進程。

• 全球合作的深化與拓展（2015-2020年）

PMDA通過加強國際合作，不斷擴大其全球影響力，并積極推動監管標準的協調統一：

2015年：PMDA作為ICH法人的創始監管成員之一，繼續積極參與全球監管協調工作（注：日本監管機構自1990年起即為ICH管理委員會成員）。

2016年：啟動PMDA-亞洲培訓中心（PMDA-ATC），為亞洲國家和地區提供監管培訓與支持，旨在提升區域監管能力。

2018年：引入監管科學戰略，將先進科學與技術融入監管決策過程中，確保PMDA始終站在創新前沿。

• 數字化轉型與RWE的應用（2020年至今）

近年來，PMDA積極擁抱數字化轉型，充分利用真實世界數據（RWD），以提升監管效率與決策水平：

2020年：加速數字化轉型步伐，包括采用電子提交系統等舉措，以提高工作效率。

2021年：通過MID-NET系統擴大RWD在藥物警戒和上市后監測中的應用，進一步優化藥物的風險/效益平衡。

2022年：推出全面的數字化轉型戰略，進一步提升監管過程的透明度、效率與可靠性。

• 持續推動“以患者為中心”的理念（正在進行中）

PMDA越發重視患者的參與與透明度，具體體現在：

患者參與：通過公開交流和以患者為中心的藥物開發舉措，積極邀請患者參與監管和審評過程，增強患者的聲音和影響力。

透明度與溝通：通過定期更新信息、召開公開會議和發布審評報告等方式，加強與利益相關者的溝通與交流，促進信任與合作，提升監管工作的透明度和公信力。

• 應對新冠疫情（2020-2023年）

在新冠疫情期間，PMDA展現了其對公共衛生高效的應對能力，確保了疫苗和藥物以及防疫設備的快速可及：

緊急批準：在新冠疫苗和治療方法的快速審評與批準過程中發揮了關鍵作用。

監管靈活性：實施緊急使用授權（EUA）和滾動審評等機制，加快新冠疫苗相關產品的上市速度，展現了PMDA在危機時期的強大協調能力。

• 20周年慶典（2024年）

2024年，PMDA迎來了其成立20周年的時刻，標志著PMDA在監管科學和公共衛生領域取得二十年成就。這一里程碑不僅對PMDA過往的回顧與肯定，更是對未來目標的設定與展望。PMDA將繼續增強其作為監管創新全球領導者的角色。

衷心感謝PMDA理事長藤原康弘博士、PMDA執行干部信譽保證等部門負責人佐騰淳子博士、PMDA執行干部國際部門負責人安田尚之先生對本次采訪所給予的大力支持！

下期預告

Next Preview

中文版第5期將刊登東內祥浩先生撰寫的系列B《日本的監管制度及其實際情況》第二篇，計劃于2025年3月28日出版。

作者：毛冬蕾

編輯：高野哲臣

第一節 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質上還是一個移植瘤模型）

第二節 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節 神經腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經膠質瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協作組

為了響應“長三角一體化發展規劃”，推動肺癌規范化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、中國科學院大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、南京中醫藥大學附屬醫院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協作組是由長三角地區47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫療單位聯合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區胸部腫瘤的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區中青年胸部腫瘤醫生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫生都是長三角地區乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據，促進長三角地區胸部腫瘤診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高長三角地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛生部就在臨床和科研條件較好的醫療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產生階段

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質量管理規范的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產生提高了臨床試驗操作規范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標志性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協調員（CRC）-臨床研究監查員（CRA）-質控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產生的大量源數據進行實時質控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士；北京協和醫院李龍蕓教授；廣東省人民醫院吳一龍教授；上海胸科醫院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監局于1999年成立，建立起一只專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量涌現；

④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的“重大新藥創制”科技重大專項明確支持醫院GCP平臺建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區PI，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創新藥往事

1.改革開放、實現人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發達國家，經過二十多年的學習基本打下了初步創新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫藥企業任職、或在醫藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發；

2.中國入世、實現鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經濟開始實現高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫藥領域在內的諸多行業均有大批海外人才開始逐步回國創業（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發創新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發創新營造了良好的政策環境，即引來全球資本的加持，新藥研發開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發創新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫藥研發監管的變化歷程，通過數據透視政策對研發的影響，完整展現藥品研發的發展趨勢。回顧改革開放40年間的醫藥政策，從不完善到比較完善，經歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監管史，我們就會發現它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執行。1963年衛生部、化工部、商業部聯合下達的《關于藥政管理的若干規定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規，確立了藥品新產品的管理原則；1965年衛生部、化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行辦法(草案)》，是我國執行的第一個藥品新產品管理辦法。

從上述政策的發文單位（衛生部、化工部、商業部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫藥行業迎來了全新的發展機會，走向了科學監管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執行的藥品管理辦法。1979年衛生部、國家醫藥管理局根據《藥政管理條例》的有關規定聯合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產到管理進行了比較全面的規定，我國新藥研發開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫藥領域的具體體現。1985年衛生部還根據《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執行統一標準，醫藥監管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫藥研發的新篇章，激發了企業的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據統計，2005、2006年連續兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監管，才遏制住了企業狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩發展階段。但藥物研發的不規范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫藥研發開始全面與國際接軌，三年間醫藥新政在研發領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現在新藥的批準數量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經濟發展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經濟快速發展的今天，我國亟需開創更多臨床研究新領域，為世界經濟作出自己的貢獻。而在經濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區，生物制藥對于經濟貢獻的重要程度可與大數據、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經濟支柱，應該受到廣泛關注。

優勢得天獨厚，中國腫瘤創新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經歷了從無到有、從仿制走向創新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創制方面，中國的優勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產排在世界前列，一旦成功開發出產品，就可以大規模生產，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產品銷售量越低，研發成本就越高，反之研發成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數龐大，是生物制藥企業的絕佳市場，民族制藥企業應該融入到世界的大市場中去。從研發角度看，患者基數大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數據，而現在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發可能又花10年，每個藥物的研發花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發失敗就足以拖垮整個藥廠。

經濟發展有自己的規律，藥物開發也有自己的規律，開發新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業高出太多，如果利潤薄如紙片，企業不可能投入如此高額的研發成本，應讓企業留有一部分利潤去開發新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發重點從仿制藥轉向創新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創制時代。

中國抗腫瘤藥物研發的現狀、尚存在的問題和挑戰以及應該如何走向更好的創新之路

我國抗腫瘤新藥研發取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質產品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創新將會是未來中國醫藥最重要的一個發展方向，體現出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發展規劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫藥國產化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發，全世界生物醫藥的研發不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫藥研發上“異軍突起”，在開發研制和生產生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創新藥物研發取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫院等級執行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發團隊進入新的醫療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業協會相關權利進行審批，發揮行業協會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創新改革。

第二，我國特別強調論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫藥的原始創新。一旦我們把原始創新的相關結果發表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發表論文，研究者又無法申請到科研經費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創新藥、國產藥和進口藥之間的醫保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業的發展，因為同樣的創新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫藥的發展。

我國抗腫瘤新藥研發如何走向更好的創新之路

我們鼓勵原始創新，首先要在國家戰略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發。資本的這種短視行為很不適合生物醫藥的研發，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創新研發的項目在經歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發病灶和轉移病灶進行瘤內注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發為人源化。

目前，我們國家原始創新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現有研究者發起的探索性研究的證據，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數據，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優秀的臨床研究團隊。那么，一個優秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發表高影響因子臨床研究論文的數目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫院或者專家，有著足夠的病人數量，只要有嚴格的內部管理再加上申辦方的嚴格監理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養新生代的專家，把不起眼的優秀團隊發掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現死亡事件，后續招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發展到今天，在某些方面已經有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產生了一系列全球范圍內具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。