Q：中國驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移臨床診療指南（2025版）

腦轉移（brain metastases）已成為非小細胞肺癌（ NSCLC）診療實踐中日益嚴峻的挑戰。盡管存在血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），腦仍然是NSCLC常見的轉移部位之一。流行病學數據顯示，約10%的NSCLC患者在初診時即存在腦轉移，而26%-53%的患者在病程中進展為腦轉移。

攜帶EGFR突變、ALK重排等驅動基因陽性的NSCLC患者，相比驅動基因陰性患者，表現出更高的腦轉移風險和更早的發病時間。有研究報道， EGFR突變型NSCLC患者的3年累積腦轉移率可達29.4%-60.3%；ALK陽性患者從確診到腦轉移的中位時間僅為88 天 。

NSCLC發生腦轉移的機制尚未完全明確，可能是起始自上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），導致侵襲性增強，經血液循環穿過BBB后，完成顱內種植。

全腦放射治療（WBRT）的臨床獲益有限，單純立體定向放射外科（SRS）或WBRT治療腦轉移患者的中位生存期僅為4.6個月，且常伴隨認知功能障礙和生活質量下降。

驅動基因陽性NSCLC腦轉移的診斷

驅動基因陽性的NSCLC腦轉移的診斷過程主要包括兩個關鍵部分：明確顱腦轉移瘤的存在與來源(依賴MRI等影像學檢查)、以及驅動基因的分型（依賴組織和體液的分子檢測）。

癥狀體征：NSCLC在腦轉移的早期階段往往沒有明顯的癥狀和體征，其癥狀和體征取決于腦轉移灶的數量和位置，大多為非特異性。

常見癥狀：①頭痛伴隨惡心和噴射性嘔吐，是由于腫瘤生長及其周圍水腫導致的顱內壓 增高或直接影響腦脊液（CSF）循環引起的，頭痛往往呈雙側彌漫性頭痛，疼痛性質往往為鈍痛和跳痛；②顱內腫瘤占位病變也可以引起輕偏癱、語言障礙和視野缺損，通常是亞急性和逐漸加重的；③15%-25%的腦轉移患者會出現癲癇。

影像診斷

①顱腦MRI常見典型表現為T1WI低信號，T2WI高信號，彌散加權成像（diffusion weighted imaging, D W I）高信號，明確強化，伴 瘤周水腫，少見表現可以T1W I、T2W I等/低信號、DW I等或低信號，低強化等非典型表現。

②顱腦CT常見表現為低密度或等密度影，增強CT病灶強化明顯。與顱腦MRI增強相比，其對腦轉移灶檢出的敏感性較低，特別是對早期、小的轉移病灶。顱腦CT有MRI不具備的優勢：掃描速度快，對瘤內出血及腦疝等顱內壓增高急癥的識別更為準確和迅速。

值得注意的是，7%的III期NSCLC患者被MRI診斷腦轉移陰性后的1年內進展至陽性。因此顱腦MRI增強檢查應該是一個動態過程，特別是對易發生腦轉移的驅動基因陽性NSCLC患者。

推薦1：顱腦增強MRI檢查是判斷腦實質轉移的首選影像檢查（1A）。推薦2：當患者無法行顱腦增強MRI或出現腦轉移急癥時，顱腦增強CT可作為替代影像檢查手段（1D）。

PET-CT檢測腦轉移敏感性（27.3%）不如MRI，容易漏診，故不建議使用PET-CT/MRI作為NSCLC的腦轉移初始診斷方式；即使已完成全身PET-CT/MRI檢查，如不能確定腦轉移，仍建議行顱腦薄層增強MRI，以確保未漏診任何潛在的腦轉移灶。PET-CT/MRI可鑒別術后或放療后腫瘤殘存與炎性反應；也有助于區分由放療誘發的腦損傷與腦轉移瘤的“真性進展”，靈敏度為95%，特異度高達100%。

推薦3：對于腦轉移高危驅動基因陽性NSCLC患者，如果全身PET-CT/MRI檢查未發現腦轉移，仍建議行顱腦薄層增強MRI排除（1D）。

系統性回顧研究顯示，約10%的患者在肺部原發灶中存在EGFR或KRAS，而在顱內轉移灶中這些突變可能消失（表現為野生型）。如果治療過程中原發灶與顱內轉移灶療效不一致，這時可考慮進一步明確顱內轉移灶的基因突變表型。

推薦4：影像學考慮腦轉移，且肺部原發腫瘤明確時，腦組織病理檢查不是肺癌腦轉移的必要確診步驟（1D）。推薦5：NSCLC腦轉移患者應進行驅動基因的分子檢測（1A），基于組織、血漿或腦脊液標本檢測的結果均可指導臨床治療（1D）。

驅動基因陽性NSCLC腦轉移的治療

NSCLC腦轉移的治療可以大致分為神經癥狀控制和針對腦轉移瘤處理兩部分：前者包括降顱壓、改善水腫、癲癇防治、改善神經癥狀等；后者指局部手術、放療和全身用藥（靶向治療、化療、免疫治療等）。

在無腦轉移相關癥狀的情況下可推遲針對顱內轉移灶的放療或手術干預，優先使用靶向治療的原因：

首先，包括NSCLC在內的大多數腦轉移患者，直接死因并不是腦轉移病灶。

其次，以第三代EGFR-TKIs為代表的新型靶向藥物已經被證實其顱內活性顯著提升，克服了化療藥物難以穿透BBB的不足。單藥或作為二線聯合可使EGFR、ALK、RET等陽性的顱內病變達到CR，還能同步治療原發肺部癌變組織，進而使初始顱內局部治療的必要性降低，因此有相應靶點的患者優先采用靶向治療更為合理。

再次，盡管有研究支持NSCLC腦轉移患者預先放療（up-front radiotherapy）后貫序使用TKIs（通常為放療后4周）的策略，但應該注意到，這些研究多以回顧性研究為主，而非隨機對照研究。進入靶向治療時代后，證據顯示EGFR-TK Is單藥治療相比放療±化療，顱內PFS顯著延長，尤其是存在多個腦轉移灶的患者。

EGFRTKIs同步聯合WBRT或在TKIs治療前使用放療生存獲益并沒有進一步增加。

推薦6：在制定驅動基因陽性NSCLC腦轉移治療方案前，推薦進行MDT討論，遵循個體化的原則，兼顧療效、生活質量和患者意愿（1D）。推薦7：對于無癥狀的腦轉移患者，可考慮推遲針對顱內轉移灶的放療或手術干預，優先使用靶向治療（1A）

EGFR突變根據受體結構不同可以分為四種亞型：經典型、T790M型、ex20ins突變、PACC型突變。

基于APPLE等研究結果：第一代EGFR-TKIs當出現T790M繼發突變后改換第三代EGFR-TKIs的貫序療法，相比直接使用第三代EGFR-TKIs，OS相似，但貫序治療組顱內PFS更高，因此對經典型突變患者形成了一線優選第三代EGFR-TKIs的治療格局，但第三代EGFR-TKIs之間缺少頭對頭的比較研究。

推薦8：對于EGFR經典突變的NSCLC腦轉移初始靶向治療，推薦優選以下方案：奧希替尼±化療（1B），伏美替尼（1B），貝福替尼（1B），阿美替尼（1B），佐利替尼（2A），埃克替尼（2A）；也可考慮選擇埃萬妥單抗聯合拉澤替尼方案（2B）。

推薦9：對于已使用第一、二代EGFR-TKIs的EGFR經典突變的NSCLC腦轉移患者出現T790M突變，推薦更換為顱內活性較高的第三代TKIs藥物（1B）。

推薦10：對于已使用EGFR-TKIs的EGFR經典突變的NSCLC腦轉移患者出現繼發MET擴增相關耐藥，可考慮聯合Ib類MET-TKIs（2C）。

推薦11：對靶向治療耐藥的EGFR突變NSCLC腦轉移患者，可考慮依沃西單抗聯合化療（2B）。

據不完全統計，EGFR ex20ins突變至少有122種，具有高度異質性，因此單獨使用經典的EGFR-TKIs在EGFR ex20ins突變患者中的敏感性不佳（ORR在0%-28%），即便使用了較高劑量；因此，目前基于鉑類化療仍然是EGFR ex20ins突變NSCLC的一線治療方法。

推薦12：對EGFR ex20ins突變的NSCLC腦轉移患者的二線靶向治療，推薦舒沃替尼治療（1B）。

推薦13：對EGFR PACC突變的NSCLC腦轉移患者的一線靶向治療，可考慮高劑量伏美替尼治療（2C）

克唑替尼相比化療生存期沒有顯著改善，并且對中樞神經系統的滲透率較差。

推薦14：對于初治的ALK陽性NSCLC腦轉移患者，優選洛拉替尼（1B）、阿來替尼（1B）靶向治療，恩沙替尼、布格替尼、塞瑞替尼、依奉阿克、伊魯阿克等均可考慮（2B），克唑替尼僅應在其他第二、三代ALK-TKIs不可及的情況下選用（3B）。

推薦15：ALK陽性NSCLC腦轉移患者在應用克唑替尼耐藥后，如果無基因檢測提示繼發旁路激活的情況下可改換洛拉替尼（1B）或阿來替尼（2B）。

ROS1和ALK生理作用類似，近一半的氨基酸序列是一致，ATP結合位點的同源性更是超過了3/4，這種相似性使得部分ALK抑制劑（如克唑替尼）也兼具抑制ROS1的療效。ROS1陽性患者的中樞神經系統轉移發生率低于ALK，但預后和靶向治療后的療效是相似。

克唑替尼是首個在NSCLC獲批的ROS1-TKIs，奠定了ROS1重排NSCLC患者的治療基石。恩曲替尼（Entrectinib）、瑞普替尼（Repotrectinib）、安奈克替尼（Unecritinib）和他雷替尼（Taletrectinib）對ROS1的選擇性更優，表現出更優的顱內ORR和PFS，并已在中國批準上市。

推薦16：ROS1陽性NSCLC腦轉移患者初始用藥可考慮恩曲替尼（1B）、瑞普替尼（1B）、他雷替尼（1B）或安奈克替尼（1B）；上述藥物如不可及，克唑替尼（2B）可作為替代用藥。

推薦17：對NTRK陽性初治NSCLC腦轉移患者，可考慮應用恩曲替尼（1B）或拉羅替尼（1B）靶向治療。

RET融合在NSCLC的發生率不高，32.2%的RET融合NSCLC患者在初診時伴有腦轉移，這一比例在我國更高。

推薦18：RET融合陽性的初治NSCLC腦轉移患者，一線全身治療推薦高選擇性RET抑制劑，如塞普替尼（1B）和普拉替尼（2B）。

KRAS G12C突變與其他EGFR等靶向藥物不同，針對KRAS G12C的靶向藥物不是針對酪氨酸激酶的“替尼（-tinib）”而是針對GTP酶的“拉西布（-rasib）”.

我國已有兩款新上市的KR AS G12C抑制劑—氟澤雷塞（Fulzerasib）和格索雷塞（Garsorasib），獲批適應證均為KRAS G12C突變晚期NSCLC的二線治療.

近期還有研究提出EGFR與KRAS G12C抑制劑聯合治療的策略，因為KRAS G12C抑制劑阻斷RAS通路后，可能導致EGFR再激活。KROCUS研究初步結果顯示：氟澤雷塞聯合西妥昔單抗治療基線時有腦轉移且KRAS G12C突變陽性的NSCLC患者，總體ORR達到了80%；其中，71.4%的腦轉移患者實現了病理緩解。盡管樣本量有限，鑒于目前KRAS G12C突變靶向治療顱內ORR和PFS欠佳，這一聯合療法無疑帶來了新選擇。

推薦19：對KRAS G12C突變的NSCLC腦轉移患者，推薦氟澤雷塞（1B）、格索雷塞（1B）二線治療，鼓勵患者進行一線聯合的臨床研究試驗。

伯瑞替尼是目前唯一具有肺癌及腦膠質瘤適應證的MET抑制劑。

推薦20：對METex14跳躍突變的NSCLC腦轉移患者一線或二線靶向治療，優先選擇有顱內活性證據的Ib類MET抑制劑，如伯瑞替尼、特泊替尼、卡馬替尼、谷美替尼和賽沃替尼（2B）。

NSCLC中，HER2基因異常主要表現為基因擴增/過表達和突變（主要為ex20ins突變）的形式，而后者更為常見。

HER2陽性NSCLC腦轉移靶向治療的重點是針對HER2突變（特別是針對20ins或Y VM A插入）。

推薦21：鼓勵HER2突變陽性NSCLC腦轉移患者參加一線HER2-TKIs臨床研究，二線及后線靶向治療推薦德曲妥珠單抗（1B）或吡咯替尼（2C）。

由于單一使用BRAF抑制劑達拉非尼（Dabrafenib）很容易出現耐藥，通常聯用MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib），目前這一組合已成為NSCLC BRAF V600突變的標準靶向治療。

推薦22：對BRAF V600突變的NSCLC腦轉移患者，可考慮達拉非尼聯合曲美替尼治療（2C）。

推薦23：對于靶向藥物治療后腦轉移灶進展且有癥狀的患者，可考慮開顱手術或者立體定向活檢術，對腦轉移灶進行分子病理學檢測，指導下一步治療（2D）

推薦24：對于無癥狀的NSCLC腦轉移患者，局部放療可以延后；對使用TKIs后出現腦部寡進展或有癥狀的腦轉移患者，推薦盡早使用局部放療（1A）；放療方式的選擇主要取決于轉移瘤的數量、大小和分布（1A）。

控制腦水腫是肺癌腦轉移對癥治療的重點，主要是系統應用糖皮質激素，還可配合抗血管生成藥物及滲透性利尿藥（甘露醇±利尿劑）。糖皮質激素（主要為地塞米松）可降低血管通透性，增強BBB的完整性，有助于減輕腦水腫。

若患者有中至重度腦癥狀，如劇烈頭痛、惡心嘔吐或明顯局灶性神經功能障礙等，可先給予負荷劑量的地塞米松10 mg，之后以8-16 mg/d起始，可分1-2次給藥。

若患者癥狀較輕，通常不給予負荷劑量，地塞米松起始劑量可2-4 mg/d。由于VEGF在瘤周水腫的發病機制中發揮著重要作用，抗血管生成藥物貝伐珠單抗有助于減輕腦水腫。對于需要長期使用糖皮質激素的患者，貝伐珠單抗具有糖皮質激素助減作用。

NSCLC腦轉移患者中常出現靜脈血栓形成（venous thromboembolism, VTE），且驅動基因陽性患者的發生率普遍高于野生型。因此，對血栓高危的驅動基因陽性NSCLC腦轉移人群應加強VTE篩查，必要時可考慮進行抗凝治療。

推薦25：對出現腦水腫或顱內高壓的NSCLC腦轉移患者，應及時予以糖皮質激素、甘露醇治療，必要時配合抗血管生成藥物及滲透性利尿藥，以減輕顱內癥狀（1C）

來源：腫瘤筆記

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