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回顧性研究揭示NSCLC患者中免疫治療相關不良事件的風險因素以及不良事件與生存的關聯。

非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總人數的80%~85%，是全球范圍內死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。在晚期NSCLC的臨床治療中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為主要的治療手段，然而此類藥物引發的免疫相關不良事件（IRAEs）是臨床實踐中需要面對的棘手問題。IRAEs可能累及人體任何器官或系統，嚴重時甚至需要永久停用ICIs。目前，關于IRAEs的發病機制尚不明確，且缺乏有效的預測標志物或風險因素。

近期發表在Pulmonology上的一項回顧性隊列研究評估了NSCLC患者接受ICIs治療時發生IRAEs的預測因素，并分析了IRAEs與治療結果（包括無進展生存期[PFS]和總生存期[OS]）之間的關聯。結果發現，血脂異常/既往他汀類藥物治療、既往糖皮質激素用藥史、較高的基線血紅蛋白（HB）水平以及對ICIs治療有疾病控制反應的患者發生IRAEs的風險更高，且發生IRAEs的患者PFS和OS顯著更長[2]。本文特攫取重要內容，以饗讀者。

研究方法

本回顧性隊列研究旨在探索NSCLC患者接受ICIs治療時發生IRAEs的預測因素以及IRAEs與患者PFS和OS之間的關聯。主要終點為不良事件通用術語標準（CTCAE）確定的IRAEs。次要終點為ICIs治療后的PFS和OS。接受ICIs治療期間的疾病控制率（DCR）和疾病進展模式由實體腫瘤療效評價標準（RECIST）確認。

研究結果

▌患者基線特征

本研究共納入了184例于2016年至2020年間在葡萄牙圣若昂大學中心醫院肺科接受ICIs治療的NSCLC患者，其平均年齡為66.9（±9.5）歲，大多數為男性（77.7%）、現吸煙者或既往吸煙者（83.5%）。在病理特征方面，98.4%處于疾病晚期（IV期），42.5%為PD-L1高表達（≥50%）。在治療方面，大多數患者（70.1%）接受ICIs作為一線或二線治療，此外38.0%的患者接受帕博利珠單抗治療，41.8%接受納武利尤單抗，20.1%接受阿替利珠單抗。

開始ICIs治療后，患者的中位隨訪時間為36.5周，DCR達55.4%，約26.6%發生IRAEs。IRAEs患者與非IRAEs患者相比，在血脂異常/他汀類藥物治療、既往糖皮質激素治療、DCR、血紅蛋白、C反應蛋白、乳酸脫氫酶和死亡率方面存在統計學上的顯著差異（P<0.05)。

▌不同類型PD-1/L1抑制劑所致IRAEs的差異

在IRAEs發生率方面，納武利尤單抗（28.6%）和帕博利珠單抗（28.6%）一致，而阿替利珠單抗較低（18.9%）。患者的IRAEs多為1級（26.5%）、2級（49%）和3級（16.3%），但有6.1%的患者發生了危及生命的IRAEs（納武利尤單抗：2例；帕博利珠單抗：1例），另有2%的患者因IRAEs死亡（帕博利珠單抗：1例）。61.2%的IRAEs患者需要全身糖皮質激素治療，46.9%因IRAEs永久停用ICIs。接受阿替利珠單抗治療的患者IRAEs發生時間較早（P=0.060），且多為與內分泌相關的IRAEs（57.1%）。

▌IRAEs的預測因素

多因素logistic回歸模型顯示，血脂異常/既往他汀類藥物治療（OR=3.15；95%CI 1.38-7.22）、糖皮質激素用藥史（OR=3.99；95%CI 1.73-9.23）、對ICIs治療有疾病控制反應（OR=5.93；95%CI 2.39-14.69）和較高基線HB水平（OR=1.28；95%CI 1.01-1.63）是IRAEs發生的獨立預測因素，單因素分析證實了這一結果。補充分析顯示，血脂異常與IRAEs的嚴重程度無關（P=0.46）。

▌IRAEs與生存結局的關聯

在隨訪期間，81%的患者最終死亡。IRAEs患者組與非IRAEs患者組相比，其生存明顯更優（中位PFS：41周 vs. 9周，P<0.001；中位OS：89周 vs. 28周，P<0.001）。多因素cox風險比例回歸模型顯示，較高基線HB水平（HR=0.90；95%CI 0.82-0.99；P=0.03）和發生IRAEs（HR=0.44；95%CI 0.28-0.69；P=0.001）與PFS顯著改善相關，而OS顯著改善僅與發生IRAEs相關（HR=0.41；95%CI 0.23-0.75；P=0.003）。

圖1. 接受ICIs治療的NSCLC患者PFS與OS數據

研究結論

本研究揭示，在接受ICIs治療的NSCLC患者中，血脂異常/既往他汀類藥物治療、糖皮質激素用藥史、較高基線HB水平以及對ICIs治療有疾病控制反應的患者發生IRAEs的風險顯著升高，且發生IRAEs的患者PFS和OS顯著延長。隨著免疫治療在NSCLC中的廣泛應用，明確IRAEs的風險因素及其與預后的關聯具有重要意義：一方面，識別高危因素有助于優化治療策略，平衡療效與安全性；另一方面，IRAEs可能作為治療應答的潛在生物標志物，為篩選免疫治療敏感人群提供依據。期待未來通過更多真實世界研究驗證這些關聯，進一步推動肺癌免疫治療精準化與個體化的發展。

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參考文獻：

[1]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7-33.

[2]Serino M, Freitas C, Martins M, et al. Predictors of immune-related adverse events and outcomes in patients with NSCLC treated with immune-checkpoint inhibitors. Pulmonology. 2024;30(4):352-361.

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審批編號：CN-155722 過期日期：2025-06-11

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