過去的5年間，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)改變了早期三陰性乳腺癌（也稱“最毒乳腺癌”）患者的治療局面。既往KEYNOTE-522試驗(yàn)證實(shí)，對于2~3期三陰性乳腺癌患者，新輔助化療聯(lián)合術(shù)前和術(shù)后PD-1抑制劑治療，共24周，可顯著提高病理完全緩解率（pCR）、無事件生存期（EFS）和總生存期（OS），該方案隨后成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但并非所有患者均可從標(biāo)準(zhǔn)治療中獲益，且如何在保證治療效果的前提下，最大限度地改善患者耐受性（如無蒽環(huán)類化療方案和較短治療周期），是臨床一直在探索的方向。因此，PD-1抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療早期三陰性乳腺癌的最佳治療方案仍有待明確。

近日，《柳葉刀》子刊（The Lancet Oncology）發(fā)表的Neo-N研究結(jié)果顯示，僅需12周的非蒽環(huán)類化療聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療，就能讓53%的患者達(dá)到pCR，這一方案是具有明顯優(yōu)勢的，特別是在PD-L1表達(dá)陽性和高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)患者中，pCR率可達(dá)到67%~75%。

截圖來源：The Lancet Oncology

Neo-N研究是由研究者發(fā)起的一項(xiàng)非對比、開放標(biāo)簽、隨機(jī)化2期臨床試驗(yàn)。研究招募了三陰性乳腺癌女性成人患者108例。所有患者均符合以下要求：1）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評分為0~1分；2）處于臨床腫瘤分期1期（cT1cN0）或2期（cT1cN1、cT2cN0-1或cT3cN0）；3）雌激素受體表達(dá)＜1%、孕激素受體表達(dá)＜10%、HER2陰性；4）既往未接受過相關(guān)治療、具備手術(shù)條件。所有患者中，cTNM分期為1期、2期和3期的患者比例分別為34%、65%和1%；36例（33%）患者的腫瘤伴高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞；18例（17%）患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性；51例（47%）患者為PD-L1表達(dá)陽性。

研究人員將患者以1：1的比例隨機(jī)分配至先導(dǎo)入治療組和先同期治療組，在術(shù)前分別接受以下新輔助治療：

• 先導(dǎo)入治療組（53例）：先接受納武利尤單抗（240 mg），2周后接受納武利尤單抗（360 mg）和卡鉑（AUC5）每3周一次，同時(shí)接受紫杉醇（80 mg/m2）每周一次，持續(xù)12周；

• 先同期治療組（55例）：接受納武利尤單抗（360 mg）和卡鉑（AUC5）每3周一次，以及紫杉醇（80 mg/m2）每周一次，持續(xù)治療12周，2周后接受納武利尤單抗（240 mg）。

截至2022年10月19日，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，無一例患者失訪。經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療中心評估確認(rèn)，共有53%（57/108）例患者達(dá)到pCR（ypT 0/Tis ypN 0，乳腺和腋窩無浸潤性疾病，伴或不伴有導(dǎo)管原位癌），其中先導(dǎo)入治療組和先同期治療組的pCR率分別為51%（27/53）和55%（30/55）。EFS和OS數(shù)據(jù)尚不成熟，仍在積累中。其他亞組的pCR率如下：

• cTNM分期中，1期，以及2期~3期患者的pCR率分別為49%（18/37）和55%（39/71）；

• 高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（≥30%）和低腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（＜30%）患者的pCR率分別為67%（24/36）和46%（32/70）;

• PD-L1表達(dá)陽性和陰性患者的pCR率分別為71%（36/51）和33%（15/45）；

• 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者的pCR率分別為39%（7/18）和56%（50/90）；

▲不同分組條件下的pCR情況（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

而經(jīng)研究統(tǒng)一病理中心選取部分患者數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，pCR率從高至低依次為：

• PD-L1表達(dá)陽性或高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的患者：75%（18/24）；

• PD-L1表達(dá)陽性或低腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的患者：67%（18/27）；

• PD-L1表達(dá)陰性或高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的患者：50%（4/8）；

• PD-L1表達(dá)陰性或低腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的患者為30%（11/37）。

The Lancet Oncology發(fā)表的同期社論指出，理論上，先導(dǎo)入治療組在化療前2周開始使用納武利尤單抗，可起到增強(qiáng)免疫效應(yīng)的作用，從而使pCR率更高。但從Neo-N研究結(jié)果并未證實(shí)這一點(diǎn)，似乎免疫檢查點(diǎn)抑制劑的給藥順序并不影響治療效果，不過無論是先導(dǎo)入治療組還是先同期治療組，均達(dá)到了具有希望的pCR率（51%和55%）。此外，Neo-N研究中，超過1/3（34%）的患者處于臨床1期，尚未觀察到這部分患者的化療方案中增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑后有所獲益。

不過，針對兩項(xiàng)常用免疫活化標(biāo)志物的分析結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)陽性和高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的患者，pCR率可達(dá)到67%~75%。這意味著，符合這些生物標(biāo)志物特點(diǎn)的患者可能是降階治療方案的理想受益人群。

安全性方面，65%（70/108）患者發(fā)生了治療相關(guān)3~4級不良事件（導(dǎo)入組32例、同期組38例），主要為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等，與既往PD-1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)相似。研究期間未出現(xiàn)一例用藥相關(guān)死亡病例。

同期社論表示，降階治療方案用藥周期更短、細(xì)胞毒性更低，因此不良反應(yīng)發(fā)生率也會(huì)隨之下降，但從結(jié)果來看，Neo-N研究中3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率僅略低于標(biāo)準(zhǔn)研究（65% vs. 77%），而因任何藥物相關(guān)原因?qū)е碌腜D-1抑制劑停藥率相同（均為23%）。研究人員分析可能的原因是納武利尤單抗的免疫相關(guān)3級及以上不良事件的發(fā)生率本身就比較低，但這還需要更長的隨訪觀察，以明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑短期用藥的獲益，能否同時(shí)帶來長期不良反應(yīng)的降低。

總之，本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)陽性和高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的三陰性乳腺癌患者，使用更短周期的免疫聯(lián)合化療方案是具有可行性的，但未來仍有必要將該方案與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案做進(jìn)一步對比。

參考資料：

[1]Zdenkowski N, Kuper-Hommel MJJ, Niman SM, et al. Timing of nivolumab with neoadjuvant carboplatin and paclitaxel for early triple-negative breast cancer (BCT1902/IBCSG 61-20; Neo-N): a non-comparative, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):367-377. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00757-5.

[2] Gon?alves A, de Nonneville A. Tailoring chemoimmunotherapy de-escalation in early-stage triple-negative breast cancer. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):273-274. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00028-2.

來源 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

撰文 | 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)

編輯 | 木白

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