近期，《Diabetes Care》期刊（IF=14.8）發(fā)表了一項(xiàng)研究，同時(shí)使用了美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)庫(kù)和UK Biobank（UKB）數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)糖尿病和貧血的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探索。

圖. 研究設(shè)計(jì)

原文鏈接：https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/doi/10.2337/dc24-2535/158025/Association-Between-Diabetes-and-Anemia-Evidence

研究背景

一些橫斷面研究表明，糖尿病患者的貧血患病率高于非糖尿病人群。糖尿病人群易發(fā)生貧血可能是糖尿病相關(guān)的代謝異常、糖尿病并發(fā)癥和合并癥、或藥物治療引起，例如，高血糖、炎癥和氧化應(yīng)激與糖尿病相關(guān)，也與鐵代謝受損和紅細(xì)胞壽命縮短相關(guān)。

然而，糖尿病與貧血之間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度、以及這種關(guān)聯(lián)在多大程度上可以用上述原因來解釋，都沒有得到很好的證明。因此，需要更多研究來證實(shí)糖尿病與貧血的關(guān)聯(lián)并確定潛在的機(jī)制。

本研究利用兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，探索糖尿病與貧血風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性，尤其是缺鐵性貧血 (IDA)、維生素B12缺乏性貧血和慢性疾病性貧血 (ACD)，并確定炎癥、腎功能障礙、消化道疾病和藥物使用在貧血發(fā)生中的潛在作用。

研究設(shè)計(jì)和方法

NHANES研究是一項(xiàng)具有全國(guó)代表性的橫斷面調(diào)查，旨在評(píng)估美國(guó)人群的健康狀況。NHANES自1999年以來持續(xù)進(jìn)行，通過家庭訪談收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和健康信息，并進(jìn)行身體測(cè)量。

UKB是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，2006年-2010年在英國(guó)招募40-69歲的參與者。基線時(shí)，參與者完成包含社會(huì)經(jīng)濟(jì)、生活方式和健康項(xiàng)目的問卷，然后進(jìn)行訪談確認(rèn)健康細(xì)節(jié)并進(jìn)行身體測(cè)量。

由于NHANES中非白人的占比超過一半，但在UKB中不到10%，因此研究者從NHANES 1999-2020 數(shù)據(jù)和UKB數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇了40-69歲的白人參與者進(jìn)行分析，這樣做是為了提高兩個(gè)群體的可比性，并消除種族中潛在的混雜影響。

研究進(jìn)一步排除了懷孕人群，以及暴露（糖尿病狀態(tài)）、結(jié)局、潛在混雜因素和中介因素?cái)?shù)據(jù)缺失的受試者；并排除了臨床診斷為遺傳性貧血的UKB參與者。

暴露和結(jié)局

暴露包括糖尿病狀態(tài)（即血糖正常、糖尿病前期、未確診的糖尿病、確診糖尿病）、糖尿病診斷年齡以及糖尿病病程。在被診斷為糖尿病的患者中，診斷年齡由患者自報(bào)告。

調(diào)查年份、年齡、性別、吸煙狀況、剝奪指數(shù)（NHANES中的家庭收入與貧困比值；UKB中的多重剝奪指數(shù)）和BMI被認(rèn)為是混雜因素（confounding factors）。潛在的中介因素（mediating factors）則包括CRP、eGFR以及藥物使用（包括PPI、他汀、ACEIs/ARB和抗血小板藥物/抗凝劑）。

研究結(jié)局包括紅細(xì)胞指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、HCT、HGB、MCV、MCH、MCHC和 RDW）和貧血。

統(tǒng)計(jì)分析方法

NHANES數(shù)據(jù)庫(kù)的分析

為了分析糖尿病狀態(tài)、糖尿病診斷年齡、糖尿病病程與紅細(xì)胞指標(biāo)和貧血的相關(guān)性，研究采用線性回歸和logistic回歸來估計(jì)比值比（OR）和95%CI。模型調(diào)整了調(diào)查年份、年齡、性別、剝奪指數(shù)、吸煙狀況和BMI。

UKB數(shù)據(jù)庫(kù)的分析

研究UKB的數(shù)據(jù)進(jìn)行了橫斷面分析和縱向分析。橫斷面分析與NHANES分析相同。對(duì)于縱向分析，研究者評(píng)估了基線期糖尿病狀態(tài)、糖尿病診斷年齡和糖尿病病程與隨訪期間貧血發(fā)生的相關(guān)性，通過Cox回歸估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）和95%CI。

隨訪時(shí)間定義為從入組到貧血發(fā)生日期、死亡日期、失訪日期或隨訪結(jié)束日期，以先到者為準(zhǔn)。模型調(diào)整了調(diào)查年份、年齡、性別、剝奪指數(shù)、吸煙狀況和BMI。使用 Schoenfeld residuals plots和log-log survival plots來檢查比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)。研究還使用了限制性立方樣條來探索糖尿病病程與貧血之間的非線性關(guān)聯(lián)。

其他分析

對(duì)于兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的橫斷面和縱向分析，模型還調(diào)整了潛在的中介因素，包括CRP、eGFR 、以及PPI、他汀、ACEs/ARB和抗血小板藥物/抗凝劑的使用，以觀察糖尿病狀態(tài)與貧血的關(guān)聯(lián)是否發(fā)生變化。在基線時(shí)未確診或已診斷糖尿病的UKB參與者中，研究進(jìn)一步估計(jì)了上述因素、胃腸道疾病和二甲雙胍使用與新發(fā)貧血的相關(guān)性。

亞組分析和敏感性分析

亞組分析是基于不同年齡組和性別去分析糖尿病狀態(tài)與貧血的相關(guān)性。為了測(cè)試結(jié)果的穩(wěn)健性，進(jìn)行了幾項(xiàng)敏感性分析。

首先，改變貧血和糖尿病狀態(tài)的定義：在NHANES的類別中添加了接受貧血治療的參與者，并重新運(yùn)行l(wèi)ogistic回歸模型；對(duì)于UKB，基于住院治療或基層醫(yī)療分別定義了新發(fā)貧血，以檢查結(jié)局信息來源的潛在影響。

考慮到那些在UKB基線時(shí)未診斷出糖尿病的人可能在隨訪期間被診斷出有糖尿病，研究還重復(fù)了Cox回歸，將糖尿病狀態(tài)和病程作為暴露。研究檢查了基于血糖的糖尿病狀態(tài)和1型糖尿病相關(guān)的貧血風(fēng)險(xiǎn)。

其次，研究根據(jù)病歷排除了在基線或隨訪期間被診斷患有腎臟疾病的參與者后，重復(fù)了Cox回歸。第三，調(diào)整了基線時(shí)自報(bào)告的慢性病數(shù)量、整體健康狀況和血紅蛋白檢測(cè)數(shù)量，以控制前瞻性分析中的潛在診斷偏倚。第四，進(jìn)行了調(diào)查年份、年齡和性別分層的Cox回歸，以解決未滿足的比例風(fēng)險(xiǎn)假定問題。

研究結(jié)果

本研究的分析數(shù)據(jù)包括來自NHANES的9,026名參與者（平均年齡54.0歲，50.1% 為男性）和來自UKB的389,616名參與者（平均年齡56.7歲；45.8%為男性）。

貧血的患病率和發(fā)病率

NHANES中，貧血患病率在整個(gè)人群中為3.6%，血糖正常者中為3.0%，糖尿病患者中為8.7%。UKB基線期時(shí)，上述相應(yīng)的貧血患病率分別為3.8%、3.3%和8.9%。

UKB基線期后中位隨訪13.6年，42,354名參與者新發(fā)貧血。整個(gè)人群貧血的發(fā)病率為 9.0/1000人年，血糖正常者為7.6/1000人年，糖尿病患者為25.2/1000人年。

糖尿病狀態(tài)與貧血的關(guān)聯(lián)

在NHANES和UKB基線期樣本中，調(diào)整了混雜因素后的分析顯示，診斷為糖尿病與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、HCT、HGB、MCV、MCH和MCHC水平更低以及RDW水平更高相關(guān)。與血糖正常的參與者相比，診斷為糖尿病的患者患小細(xì)胞性、正細(xì)胞性和大細(xì)胞性貧血的風(fēng)險(xiǎn)更高。

在UKB隨訪中，相比基線期血糖正常者，糖尿病前期、未確診糖尿病以及確診糖尿病患者，發(fā)生貧血的調(diào)整后HR分別為1.30（95%CI 1.26-1.33）、1.93（95%CI 1.77-2.10）和2.52（95%CI 2.44-2.61）。

相比血糖正常者，診斷為糖尿病的患者與發(fā)生缺鐵性貧血的調(diào)整后HR為3.05（95%CI 2.90-3.21）、慢性疾病性貧血為3.02（95%CI 2.51-3.63）、維生素B12缺乏性貧血為4.88（95%CI 4.23-5.63）。

在NHANES和UKB的所有年齡和性別亞組中，均觀察到診斷為糖尿病與貧血風(fēng)險(xiǎn)更高相關(guān)。

UKB基線期未確診或已診斷為糖尿病的患者中，研究發(fā)現(xiàn)高CRP水平、使用PPI、ACEI/ARB和抗血小板藥物/抗凝劑均與貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，調(diào)整這些因素后，僅削弱了一小部分糖尿病和貧血之間的關(guān)聯(lián)。

研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程長(zhǎng)與貧血風(fēng)險(xiǎn)更大相關(guān)，如下圖所示：

圖. UKB中糖尿病病程與貧血發(fā)生的關(guān)聯(lián)

總結(jié)與討論

在對(duì)來自美國(guó)和英國(guó)的兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病與貧血呈正相關(guān)。在調(diào)整炎癥、腎功能不全或藥物使用后，關(guān)聯(lián)仍然顯著存在，并且隨著糖尿病病程的增加，貧血的可能性也增加。

研究?jī)?yōu)勢(shì)

使用來自美國(guó)人群和來自英國(guó)的大樣本人群以及長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)，能夠?yàn)樘悄虿∠嚓P(guān)的不同類型貧血風(fēng)險(xiǎn)增加提供新穎可靠的證據(jù)。此外，研究全面探索了炎癥、腎臟損傷、胃腸道疾病和藥物使用的中介作用，以闡明潛在機(jī)制。

結(jié)論

在對(duì)美國(guó)和英國(guó)大型人群數(shù)據(jù)集的分析中，觀察到糖尿病患者患貧血或發(fā)生貧血的可能性更高，這種關(guān)聯(lián)隨著糖尿病病程的增加而增強(qiáng)。這表明在糖尿病管理中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)貧血情況，以及還需要進(jìn)一步的研究來確定其機(jī)制。

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