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撰文：藥聊齋

他汀類藥物可以通過調(diào)脂、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抑制血管炎癥、預(yù)防動脈粥樣硬化等多種作用來保護心腦血管，可以說治療心腦血管疾病沒“他”不行。但是，他汀類藥物也并非萬能，很多情況下單靠“他”并不能達(dá)到理想的治療效果，這時往往需要聯(lián)合用藥。誰能助“他”一臂之力？只聽到“老九”大喊一聲：“我來也！”

這個“老九”就是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑。研究顯示[1]，PCSK9抑制劑能降低機體中PCSK9結(jié)合LDL受體（LDLR）的能力，減少PCSK9介導(dǎo)的LDLR分解，清除機體中的低密度脂蛋白（LDL），進而發(fā)揮降脂作用。目前國內(nèi)上市的PCSK9抑制劑僅有阿利西尤單抗與依洛尤單抗。二者的藥理機制相似，但兩種藥物降脂效果存在差異[2]。

本文僅就近年P(guān)CSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物在心血管病治療中的應(yīng)用進行總結(jié)，以供臨床參考。

01

阿利西尤單抗/依洛尤單抗+瑞舒伐他汀

治療高膽固醇血癥（FH）

FH臨床特征為血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常，極易誘發(fā)心血管類疾病[3]。臨床治療以降低LDL-C為目標(biāo)，他汀類藥物為首選治療方案[4]。

但研究[5]顯示，僅有約38.4％的患者可達(dá)到LDL-C控制目標(biāo)，而伴有動脈硬化性疾病的人群LDL-C達(dá)標(biāo)率更低。需注意的是，他汀劑量的增加并不等同療效增強，反而會引起不良反應(yīng)增加，故臨床需要更為理想的降脂方案。

臨床治療結(jié)果顯示[6]，阿利西尤單抗與依洛尤單抗分別聯(lián)合瑞舒伐他汀治療FH均能有效改善脂代謝、冠狀動脈血流儲備及血管內(nèi)皮功能。

用藥方法：瑞舒伐他汀鈣片口服10mg，1次/d。在此基礎(chǔ)上，阿利西尤組加用阿利西尤單抗注射液（1.0ml：75mg有效成分）皮下注射7mg，每2周1次；依洛尤組加用依洛尤單抗注射液（1.0ml：140mg有效成分）皮下注射140mg，每2周1次。連續(xù)治療3個月評估療效。

02

阿利西尤單抗+阿托伐他汀

治療LDL-C不達(dá)標(biāo)冠心病的有效性及對動脈粥樣硬化斑塊的影響

LDL-C水平升高是冠心病（CHD）發(fā)病的關(guān)鍵因素，降低LDL-C是CHD防治的核心[7]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持CHD治療應(yīng)盡早應(yīng)用他汀類藥物使LDL-C下降至理想水平[8-9]。然而研究發(fā)現(xiàn)，超過33％的CHD患者即使規(guī)律服用他汀類藥物，其LDL-C仍難以達(dá)標(biāo)[10]。

臨床治療結(jié)果顯示[11]，阿利西尤單抗聯(lián)合他汀類藥物可顯著降低經(jīng)他汀治療血脂仍不達(dá)標(biāo)的CHD患者LDL-C水平，增加斑塊纖維帽的厚度和管腔橫截面積，降低斑塊內(nèi)部脂質(zhì)負(fù)荷，提高斑塊的穩(wěn)定性，且安全性良好。

用藥方法：對照組患者原他汀類藥物治療方案不變，阿托伐他汀鈣片80mg，1次/d，口服；研究組在原他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，阿利西尤單抗注射液1ml皮下注射，每2周1次。兩組均進行3個月的治療。

03

依洛尤單抗+阿托伐他汀

治療他汀療效不佳的急性冠脈綜合征（ACS）

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前ACS急救的重要手段。然而大量研究顯示[12]，ACS患者恢復(fù)過程中仍有較高死亡風(fēng)險，其與動脈斑塊不穩(wěn)定，存在高炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。加強ACS患者的血脂管理是延緩其疾病進展并改善遠(yuǎn)期預(yù)后的重要舉措。

臨床實踐證明單用他汀類藥物往往難以使LDL-C水平達(dá)到理想目標(biāo)值，而PCSK9抑制劑可以在他汀治療基礎(chǔ)上進一步降低LDL-C水平并使其達(dá)標(biāo)。

臨床治療結(jié)果顯示[13]，單用他汀LDL-C水平不達(dá)標(biāo)的ACS患者聯(lián)用PCSK9抑制劑能迅速降低血脂水平，并使其達(dá)標(biāo)后穩(wěn)定在一定的水平，同時能夠降低TC、甘油三酯（TG）、脂蛋白（a）[Lp（a）]水平；降低主要心血管不良事件的發(fā)生率且安全性良好，顯著優(yōu)于他汀+依折麥布標(biāo)準(zhǔn)強化治療組。

用藥方法：PCI術(shù)后規(guī)律口服他汀后（半年左右）LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)的ACS患者，觀察組給予依洛尤單抗注射液皮下注射420mg每月一次+阿托伐他汀鈣片20mg每晚睡前一次服用；對照組阿托伐他汀鈣片20mg每晚睡前服用+依折麥布片10mg每日一次口服。連續(xù)治療3個月評估療效。

04

依洛尤單抗+中等強度他汀

治療老年非ST段抬高型ACS

老年非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）為超高危人群，國內(nèi)外指南推薦將LDL-C降至<1.4mmol/L且較基線降低幅度超過50%[14-16]。

然而臨床上發(fā)現(xiàn)老年NSTE-ACS患者行PCI能顯著獲益，但基線LDL-C水平明顯升高，單用他汀類藥物往往難以快速達(dá)到目標(biāo)值[17-18]。PCSK9抑制劑因其有效性、安全性及耐受性好等多種優(yōu)點成為“后他汀時代”重要的降脂藥物。

臨床治療結(jié)果顯示[19]，老年NSTE-ACS患者PCI術(shù)后在中等強度他汀治療基礎(chǔ)上盡早聯(lián)用依洛尤單抗可使LDL-C快速達(dá)到目標(biāo)值，且患者耐受性好，使用安全性高，顯著優(yōu)于單用中等強度他汀治療的對照組。

用藥方法：對照組口服瑞舒伐他汀鈣片10mg或阿托伐他汀鈣片20mg，1次/d，依洛尤單抗組在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗，每2周皮下注射140mg，首次注射在支架植入24h內(nèi)。療程均為6個月。

05

阿利西尤單抗+阿托伐他汀

對ST段抬高型心肌梗死患者血脂水平的影響

PCI術(shù)使得急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者病死率極大降低，但STEMI患者PCI術(shù)后再發(fā)心肌梗死，再次血運重建、支架內(nèi)血栓、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍居高不下[20]。研究提示其與血脂異常尤其是LDL-C、脂蛋白（a）[Lp（a）]控制不達(dá)標(biāo)密切相關(guān)[21]。

臨床治療結(jié)果顯示[22]，急性心肌梗死術(shù)后患者在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑能夠進一步降低LDL-C、TC和Lp（a），從而改善急性STEMI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，且安全性較高。

用藥方法：所有患者均行急診PCI術(shù)，均接受標(biāo)準(zhǔn)化的冠心病藥物治療。對照組阿托伐他汀20-40mg，1次/d，睡前口服；治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用阿利西尤單抗75mg皮下注射，每2周1次。兩組治療時間均為3個月。

06

依洛尤單抗+匹伐他汀

對非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后新發(fā)房顫的影響

非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（OPCABG）是目前治療冠心病的主要方法。術(shù)后新發(fā)房顫（POAF）是OPCABG術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥。CABG-POAF的形成機制可能為CABG手術(shù)過程中創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷等因素導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，水、電解質(zhì)及代謝紊亂，形成了電重構(gòu)的病理基礎(chǔ)，最終導(dǎo)致CABG-POAF的發(fā)生[23]。

臨床治療結(jié)果顯示[24]，術(shù)前使用PCSK9抑制劑依洛尤單抗的治療組術(shù)后房顫發(fā)生率明顯降低；治療組術(shù)后炎性指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）與白介素-6（IL-6）也明顯低于對照組。提示依洛尤單抗可能是通過降低患者術(shù)后機體炎癥反應(yīng)，以達(dá)到降低術(shù)后房顫發(fā)生率的作用。

另外，治療組術(shù)后ICU時間與住院時間均明顯短于對照組，提示術(shù)前使用依洛尤單抗是提高OPCABG手術(shù)療效的潛在因素。

用藥方法：治療組術(shù)前使用依洛尤單抗聯(lián)合口服匹伐他汀行降脂治療；對照組單純使用匹伐他汀。依洛尤單抗的使用方式為患者術(shù)前2周內(nèi)使用1支或術(shù)前1個月內(nèi)一次性使用3支。匹伐他汀按常規(guī)口服劑量應(yīng)用。

07

依洛尤單抗+瑞舒伐他汀

在不穩(wěn)定型心絞痛藥物球囊介入治療后的應(yīng)用

藥物球囊介入治療目前已廣泛用于支架內(nèi)再狹窄及冠狀動脈小血管病變的治療。但在球囊預(yù)擴張狹窄病變過程中可能導(dǎo)致血管機械性損傷、局部斑塊不穩(wěn)定[25]，因此，術(shù)后降脂對抗血栓形成及逆轉(zhuǎn)斑塊有重要意義。

PCSK9抑制劑有快速、強效、持久的特點，通過調(diào)節(jié)血LDL-C水平，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，明顯降低心血管疾病患者心血管事件發(fā)生率，可單獨使用或與他汀類藥物聯(lián)合治療[26-27]。

臨床治療結(jié)果顯示[28]，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者藥物球囊介入后，在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑，可明顯改善臨床癥狀，降低血脂水平，減少主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生，顯著優(yōu)于不用PCSK9抑制劑治療的對照組。

用藥方法：藥物涂層球囊介入治療后，對照組在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀鈣片10mg，1次/d，長期口服；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予依洛尤單抗140mg/次，1次/2周皮下注射。連續(xù)治療12個月。

08

依洛尤單抗+瑞舒伐他汀

治療冠心病合并輕度腎功能不全

慢性腎臟病（CKD）與冠心病關(guān)系密切，冠心病的患病率隨著腎功能不全程度的加重而增加[29]。冠心病合并CKD患者是適合強化降脂的超高危人群，對于冠心病合并CKD的患者更應(yīng)關(guān)注血脂管理[30]。

臨床治療結(jié)果顯示[31]，在冠心病合并輕度腎功能不全患者中治療中，與瑞舒伐他汀單藥治療相比，依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀在1個月和3個月治療期內(nèi)能夠明顯降低LDL-C的水平，且安全性良好。

用藥方法：全部患者經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病并成功行PCI，且合并輕度腎功能不全［估算的腎小球濾過率（eGFR）60～90ml/（min·1.73m2）］。術(shù)后應(yīng)用依洛尤單抗140mg皮下注射，1次/2周；瑞舒伐他汀口服10mg，1次/d。連續(xù)治療3個月。

參考文獻(xiàn)：

[1] 趙紫楠，張亞同，李可欣，等．PCSK9抑制劑治療高膽固醇血癥有效性與安全性的Meta分析[J]．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2020，20（11）：1284-1294．

[2] BRANDL F，BUSSLINGER S，ZANGEMEISTER-WITFKE U，et a1．Optimizing the anti-tunlor efficacy ot proteindrug conjugates by engineering the molecular size and half-life[J]．J Control Release，2020，327：186-197．

[3] 蔣琬姿，張麗雯，賀彩紅，等．家族性高膽固醇血癥研究進展[J]．遺傳，2021，43（11）：1011-1040．

[4] 母光妍，劉志艷，張涵煦，等．新型高膽固醇血癥治療藥物的研究現(xiàn)狀[J]．中國臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（15）：2092-2095．

[5] 王小冬，杜艷萍，肖峰，等．阿托伐他汀對老年高膽固醇血癥合并低骨量患者骨量和肌力的作用效果研究[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2020，23（21）：2669-2672．

[6]趙德龍，周海燕.不同前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑在高膽固醇血癥中的應(yīng)用研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2024，28（9）：29-33，39.

[7] Michos ED，McEvoy Jw，Blumcnthal Rs，et a1．Lipid managcmcnt for thc prcvcntion of athcrosclcrotic cardioVascular discasc[J]．N Engl J Mcd，2019，381（16）：1557-1567．

[8] Mach F，Baigcnt c，catapano AL，et a1.2019 Esc／EAs Guidelines for the management of dyslipidaemias：1ipid modification to reduce cardiovascular risk[J]．Eur Heart J，2020，41（1）：111-188．

[9] Koskinas Kc，siontis GcM．Pjccolo R，et a1. Effect of statins and nonstatin LDL-1owering medications on cardjoVascular outcomes in secondary prevention：a meta-analysis of randomized trials[J]．Eur Heart J，2018，39（14）：1172-1180．

[10] Gao F，zhou YJ，Hu DY，et a1.Contemporary management and attainmentf ch01ester01 targets for patients with dyslipidemja in China [J]．PLoS one，2013，8（4）：e47681．

[11] 曾秋玲，溫汝軍.阿利西尤單抗降低血脂不達(dá)標(biāo)冠心病患者LDL-C的有效性及對動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2024，33（5）：625-629.

[12] Timothy L A，Liuqing W，Jun X，et al．Small molecule propro-tein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）inhibitors：hit to lead optimization of systemicagents[J].Journal of Medicinal Chemistry，2018，61（13）：67-71.

[13] 穆耶塞爾·阿卜拉，王盼盼.依洛尤單抗對他汀療效不佳的急性冠脈綜合征患者的降脂及抗炎作用分析[J].兵團醫(yī)學(xué)，2024，22（1）：27-30.

[14] MACH F，BAIGENT C，CATAPANO AL，et al. 2019 ESC/EASGuidelines for the management ofdyslipidaemias: lipidmodification to reduce cardiovascular risk[J].Eur Heart J，2020，41（1）：111-188.

[15] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會，超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識[J]，中華心血管病雜志，2020，48（4）：280-286.

[16]CRUNDY SM，STONE NJ，BAILEY AL，et al.2018 AHAVACC/AACVPRJAAPAABCACPM/ADA/AGS/APHAASPCINLAV PCNA guideline on the management of blood cholesterol：a repor!of the American college of cardiology/american heart associationTaskForceonClinical practice guidelines[J].Am Coll Cardiol，2019，73（24）：e285-e350.

[17] XU XH，CHAI M，CHENC Y，et al. Efcacy and safety o[5]evolocumab in reducing low-density lipoprotein cholesterol levelsin Chinese patients with non-ST-segment elevation acute coronarysyndrome[J].Curr Vasc Pharmacol，2021，19（4）：429-437.

[18] ALLAHYARI A，JERNBERG T，HACSTR'M E.et al.Application of he 2019 ESC/AS dyslipidaemia guidelines tonationwide data of patients with a recent myocardial infarction: asimulation study[J].Eur Heart J，2020，41（40）：3900-3909.

[19] 姬勁銳，吳雷.早期聯(lián)合PCSK9抑制劑對老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血脂譜及預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2024，32（9）：52-57.

[20] 管浩.冠狀動脈慢性完全閉塞病變介入治療遠(yuǎn)期預(yù)后臨床研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2022.

[21] 許晶晶，姜琳，宋瑩，等.早發(fā)急性心肌梗死的影響因素及其PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后[J].中華心血管病雜志，2020，48（8）：655-660.

[22] 洪瑜，周炳鳳.阿利西尤單抗聯(lián)用阿托伐他汀對ST段抬高型心肌梗死患者血脂水平影響[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2023，23（12）：110-116.

[23] Azuma M，Kato S，Sekii R，et al Extracellular volume frac．tion by T1 mapping predicts improvement of left ventricular ejection fraction after catheter ablation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and atrial fibrillation[J]．Int J CardiovascImaging，2021，37（8）：2535-2543．

[24] 田光書，徐殊.術(shù)前依洛尤單抗治療對非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后新發(fā)房顫的影響[J].實用藥物與臨床，2024，27（5）：608-611.

[25] 陳韻岱.藥物涂層球囊在冠心病介入治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國心血管雜志，2020，25（2）：101-103.

[26] 崔佳，丁秀麗，趙培，等.抗磷脂綜合征患者PCSK9基因突變與動脈粥樣硬化的相關(guān)性[J].中華實用診斷與治療雜志，2021，35（10）：1043-1047.

[27] AHARMAD S，MATHEW S，KHAN W A，et al.Development of small-molecule PCSK9 inhibitors for the treatmentofhypercholesterolemia[J].Drug Discov Today，2022，27（5）：1332-1349.

[28]徐桂安，楊亞攀.前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑在不穩(wěn)定型心絞痛藥物球囊介入治療后的應(yīng)用[J].中華實用診斷與治療雜志，2024，38（8）：843-847.

[29] Kadowaki T，Maegawa H，Watada H，et al. Interconnection between cardiovascular，renal and metabolic disorders：a narrative review with a focus on Japan. Diabetes Obes Metab，2022，24（12）：2283-2296.

[30] Wang S W，Li L C，F(xiàn)u C M，et al. Trajectory of low-density lipoprotein cholesterol in patients with chronic kidney disease and its association with cardiovascular disease. Front Cardiovasc Med， 2022，9 ：887915.

[31] 張于，吳賓.依洛尤單抗在冠心病合并輕度腎功能不全患者中的應(yīng)用[J].新醫(yī)學(xué)，2023，54（10）：712-716.

責(zé)任編輯：夢琳

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