三、一般人群 HPV 疫苗接種

四、高風險、特殊人群 HPV 疫苗接種

1. HPV 感染或細胞學異常人群

HPV 疫苗對既往感染過 HPV（一過性或持續(xù)性 HPV感染）的女性具有顯著保護效果。研究顯示，在 18~25 歲感染非疫苗型 HR-HPV 的中國女性中，雙價 HPV 吸附疫苗對 HPV 16/18 相關 6 個月和 12 個月持續(xù)感染的保護效力均為100％ [75]；在 HPV 16/18 血清學陽性的 15~25 歲女性中，該疫苗對 HPV16/18 相關 CIN1+ 的保護效力 67.2％[76]。四價 HPV疫苗在 16~26 歲既往感染疫苗型別 HPV（血清 HPV 抗體陽性而子宮頸 HPV DNA 陰性）的女性中，對疫苗型別 HPV 再感染或其他未感染疫苗型別 HPV 所致 CIN1+ 的保護效力達100％[77]。對 24~45 歲既往感染疫苗型別 HPV 的女性，四價HPV 疫苗對 HPV 16/18 相關 CIN1+ 的保護效力為 66.9％ [78]。九 價 HPV 疫苗對 16~26 歲正在感染 HPV 疫苗相關型別的女性，對疫苗型別中未感染的其它型別所致的 CIN 2+的保護效力在 91.1％ ~95.8％之間 [79]。另外，HPV 疫苗對細胞學異常女性同樣具有較高保護效力。一項納入約 1.4 萬例 16~26 歲年輕女性的多中心 RCT 顯示，在初始細胞學異常女性中，九價 HPV 疫苗對 HPV 31/33/45/52/58 相關 6 個月持續(xù)感染的保護效力為 94.6％ [50]。

推薦意見：無論是否存在 HPV 感染或細胞學異常，推薦適齡女性接種 HPV 疫苗。（推薦類別：2A 類）。

2. HPV 相關病變治療史人群

2.1 子宮頸癌前病變 / 癌治療史人群

既往下生殖道 HSIL 的女性，治療后可能再次發(fā)生HPV 感染，或感染持續(xù)存在，或疾病復發(fā) [80]。一項納入 18項研究的薈萃分析顯示，接種 HPV 疫苗使 CIN2+ 復發(fā)風險降低 57％，尤其 HPV 16/18 相關 CIN2+ 復發(fā)風險降低74％[81]。PATRICIA 研究的事后分析表明，對 15~45 歲女性，無論 HPV DNA、HPV 16/18 血清學或子宮頸細胞學檢測結果如何，術前接種雙價 HPV 疫苗后再接受切除性治療，隨訪 4 年中可見術后 CIN2+ 復發(fā)風險降低 88.2％ [82]。意大利一項前瞻性隨機對照試驗顯示，23~44 歲既往有子宮頸鱗狀上皮內病變治療史的女性，與未接種者相比，接種四價 HPV 疫苗可顯著降低 HPV 相關病變復發(fā)風險（3.4％vs 13.5％ , P =0.0279）[83]。一項中國前瞻性隊列研究顯示，20~45 歲 CIN2/3 女性接受子宮頸環(huán)形電切術（LEEP）術后隨訪 30 個月，與未接種者相比，接種四價 HPV 疫苗可顯著降低術后 2 年 HPV 感染率（8.11％ vs. 15.75％, P =0.026）和 CIN2+ 的復發(fā)率（1.35％ vs. 10.62％ , P =0.001）；而治療后未接種 HPV 疫苗 CIN2+ 復發(fā)風險顯著增高 [84]。

最佳接種時機尚不明確。現有大部分研究中 HPV 疫苗是在子宮頸錐切術前或術后不久（LEEP 術后 1 個月內）進行接種的，因而建議在手術前或術后盡快接種疫苗，推遲接種疫苗可能無法防止有感染風險的女性再次感染 [85]。

推薦意見：推薦子宮頸癌前病變的適齡女性，在治療前或治療后盡早接種 HPV 疫苗（推薦類別：2A）。

2.2 其他 HPV 相關部位癌前病變 / 癌治療史人群

目前針對女性外陰上皮內病變（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）、 陰 道 上 皮 內 病 變（vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN）/ 癌、AGW 以及 AIN/ 癌治療史人群接種HPV 疫苗的臨床研究有限。研究表明，在患有 HPV 相關AGW、VIN 或 VaIN 的年輕女性中，接種四價 HPV 疫苗可顯著降低任意后續(xù)疾病（CIN1+, AGW, VIN1+, VaIN1+）的風險達 64.4％ [86]。對接受手術的高級別 VIN 女性進行前瞻性病例對照研究顯示，與單純手術相比，術后不久接種四價 HPV 疫苗可降低高級別 VIN 發(fā)病率（19％ vs. 32％ , P =0.19）和復發(fā)率（4.8％ vs. 22.3％ , P =0.01）[87]。與未接種疫苗的男性相比，四價 HPV 疫苗可顯著降低 MSM 者AIN 2+ 的復發(fā) [88]。對 27 歲以上既往 AIN 2+ 的 HIV 陽性的 MSM 患者接種四價 HPV 疫苗可使肛門癌的終身風險降低 60.8％ [89]。另有研究顯示，RRP 兒童患者接種四價 HPV疫苗后病情得以穩(wěn)定或持續(xù)緩解 [90-91]。成人 RRP 患者經手術和四價 HPV 疫苗接種的聯(lián)合治療后可獲益 [92]。

推薦意見：推薦既往外陰、陰道癌前病變 / 癌治療史、肛 門 癌 高 風 險 人 群（包 括 HIV 陽性和 MSM）、AGW 和RRP 人群，盡早接種 HPV 疫苗（推薦類別：2B 類）。

3. 高風險人群

3.1 遺傳易感人群

遺傳易感因素可能影響 HPV 感染的敏感性、持續(xù)性以及子宮頸癌的發(fā)展速度 [1]。共有基因遺傳度占子宮頸癌易感性總變異的 27％ [93]。子宮頸癌的全基因組遺傳變異關聯(lián)性研究（genome-wide association study, GWAS）分析已識別的多個遺傳易感變異位點，發(fā)現其多與免疫反應基因有關。中國人群 GWAS 先后發(fā)現 6p21.32 位 點 突 變，EXOC1 和GSDMB 基因（4q12 和 17q12）區(qū)段的遺傳易感變異位點，其編碼的蛋白分別與固有免疫和腫瘤細胞增殖有關 [94]。德國人群病例對照研究顯示，6p21.32 位點突變（rs9357152），14q24.3 位點突變（rs4243652）分別與 HPV16 和 HPV18 陽性浸潤性宮頸癌相關；rs9357152 可能在 HPV 存在的情況下通過調節(jié) HLA-DRB1 的誘導來發(fā)揮作用 [95]。

推薦意見：推薦遺傳易感位點變異的適齡女性（HLADPB2、EXOC1 和GSDMB 基因突變等）接種 HPV 疫苗。建議遺傳易感人群在首次性行為之前接種，即使性暴露后亦應盡早接種。（推薦類別：2B 類）。

3.2 子宮頸癌發(fā)病高風險生活方式人群

性生活過早、多性伴、多孕、多產、吸煙、長期口服避孕藥、性傳播疾病者等是子宮頸癌等 HPV 相關疾病的高危因素 [2, 30]。50％以上的年輕女性在開始性行為后的 3 年內就會發(fā)生 HPV 感染。青春期女孩下生殖道發(fā)育尚未成熟，過早性生活會使子宮頸上皮多次重復暴露于某些細菌或病毒，產生潛在細胞變異。

推薦意見：優(yōu)先推薦子宮頸癌發(fā)病高風險生活方式的適齡女性盡早接種 HPV 疫苗（推薦類別：2A 類）。

4.免疫功能低下人群

免疫功能低下人群包括 HIV 感染者；自身免疫性疾病患者；肥胖、糖尿病、腎衰竭血液透析者；器官 / 骨髓移植后長期服用免疫抑制劑患者。

4.1 HIV 感染者

研究表明，13~45 歲 HIV 感染女性接種四價 HPV 疫苗的抗體應答率為 75％ ~100％ [96]。HIV 感染人群首劑接種HPV 疫苗（雙價、四價和九價 HPV 疫苗）后 28 周對 HPV 16 和 18 血清陽轉率 94％ ~100％， 并 會 持 續(xù) 2~4 年 [97]。≥9 歲的 HIV 感染女性接種四價 HPV 疫苗后中位隨訪 2 年未發(fā)現 CIN2+ 病例 [98]。2022 年 WHO 立場文件明確指出：建議將 HIV 感染在內的免疫功能低下人群的 HPV 疫苗接種作為公眾健康計劃的優(yōu)先事項之一 [4]。

推薦意見：優(yōu)先推薦 HIV 感染的適齡女性人群接種HPV 疫苗，最好在性行為之前接種（推薦類別：2A 類）。

4.2 自身免疫性疾病患者

自身免疫性疾病患者如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫 性 炎 癥 性 風 濕 病（autoimmune inflammatory rheumatic diseases, AIIRD）、風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征、橋本甲狀腺炎等。AIIRD 患者 HPV 感染率是普通人群的 1.6 倍 [99]。對自身免疫性疾病患者接種 HPV 疫苗研究顯示，接種四價 HPV 疫苗后在第 12 個月，患者抗 HPV 血清型 6、11、16 和 18 的陽轉率分別為 76％ ~ 98％，在使用免疫抑制劑患者中抗體滴度較低 [100]；血清陽轉患者隨訪 5 年后，抗體仍持續(xù)存在，疫苗相關型別血清陽轉率為 84％ ~ 96％ [101]；真實世界多中心研究也證實了 HPV 疫苗用于這一人群的安全性和免疫原性 [102]。國內外均建議對自身免疫性疾病患者接種 HPV 疫苗 [103-104]。

推薦意見：推薦患有自身免疫性疾病的適齡人群接種HPV 疫苗（推薦類別：2A 類）。

4.3 糖尿病患者、慢性腎臟病或腎衰竭血液透析者

目前全球范圍內關于糖尿病患者接種 HPV 疫苗的相關研究十分有限。對中國 HR-HPV 感染且細胞學診斷為HSIL 患者的研究顯示，糖尿病和糖尿病前期與子宮頸癌呈正相關，1 型糖尿病患者生殖器疣的發(fā)病率明顯增加 [105]。

慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）或腎衰竭血液透析患者 HPV 感染及相關癌癥的風險增高。腎衰竭患者在移植前，30％患者感染 HPV，其中子宮頸樣本中感染率最高（60％）[106]。腎衰竭血液透析患者中 HPV 相關癌癥的發(fā)病率逐年增加，與普通人群相比，發(fā)病率最高增加了 16倍 [107]。對于 CKD 和腎衰竭血液透析患者，接種 HPV 四價疫苗后對 HPV 6/11/16/18 抗體應答率均為 100％ [108]。

美國 ACIP 發(fā)布的兒童和成人免疫接種計劃中，推薦糖尿病患者和腎衰竭血液透析患者常規(guī)接種 HPV 疫苗 [109-110]。

推薦意見：對于糖尿病、腎衰竭接受血液透析的適齡人群，建議臨床醫(yī)生與患者共同探討，在病情允許時接種HPV 疫苗。對全身臟器功能差、預期壽命有限者不推薦接種（推薦類別：2B 類）。

4.4 器官 / 骨髓移植后長期服用免疫抑制劑患者和惡性腫瘤患者

器官移植患者中，長期服用免疫抑制劑人群 HPV 感染及相關癌前病變 / 癌的風險升高 [111]。該類人群接種 HPV 疫苗的抗體應答率低于正常人群。腎移植患者血清陽轉率 50％ ~75％，肝移植患者和健康女性血清陽轉率為 100％ [112]。一項研究者發(fā)起的 18~55 歲實體器官移植患者的Ⅲ期研究表明，九價 HPV 疫苗首劑接種后第 7 個月時疫苗相關型別抗體血清陽轉率為 46％ ~72％，耐受性良好，無疫苗相關嚴重不良事件 [113]。對骨髓移植患者接種 HPV 疫苗的前瞻性研究顯示，接受免疫抑制劑治療患者對所有疫苗覆蓋型別的抗體應答為 78.3％，未接受免疫抑制劑治療患者應答率為 95.2％[114]。

2019 年美國移植學會指南建議：所有 9 ~ 26 歲移植患者（最好在移植前）強烈推薦接種 3 劑次九價 HPV 疫苗；45 歲以下人群和患有生殖器疣的 15 ~ 26 歲移植受者，也可接種 HPV 疫苗（弱推薦）[115]。2024 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南建議：19 ~ 26 歲惡性腫瘤患者推薦接種 HPV 疫苗，27 ~ 45 歲惡性腫瘤患者建議醫(yī)生與患者共同決策；理想情況下疫苗接種應比腫瘤治療計劃早 2~4 周，以便在腫瘤治療影響患者的免疫系統(tǒng)之前達到最佳的保護效果；可以在造血干細胞移植后 9 ~ 12 個月接種 HPV 疫苗 [116]。

推薦意見：對于器官或骨髓移植后長期服用免疫抑制劑或惡性腫瘤患者，建議臨床醫(yī)生與患者共同探討，根據疾病輕重差別給予個體化建議，對于預期壽命長的適齡女性，推薦移植 1 年后接種 HPV 疫苗；對于預期壽命有限者，不推薦接種（推薦類別：2B 類）。

5.妊娠期和哺乳期女性

妊娠期女性接種 HPV 疫苗的研究數據有限。一項關于妊娠女性接種 HPV 疫苗的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析顯示，妊娠期接種 HPV 疫苗不增加不良妊娠結局的風險 [117]，安全性結果與全球臨床試驗及安全性監(jiān)測研究的結果一致 [118]。接種九價 HPV 疫苗女性妊娠后不良妊娠結局和胎兒先天發(fā)育異常率與四價 HPV 疫苗相似，未發(fā)現與九價HPV 疫苗相關的不良妊娠結局 [119]。

2019 年美國 ACIP[70]、2022 年 WHO 發(fā)表的 HPV 疫苗立場文件 [4] 和 2023 年中國子宮頸癌綜合防控指南（第二版）[30]指出：基于妊娠期 HPV 疫苗接種數據有限，不推薦妊娠期女性預防性接種 HPV 疫苗，應將疫苗接種推遲至妊娠結束后。若疫苗接種后發(fā)現已妊娠，應將未完成接種劑次推遲至分娩后再行接種，接種 HPV 疫苗前無需常規(guī)妊娠檢測。

從現有證據來看，哺乳期女性接種 HPV 疫苗后，母親和嬰兒發(fā)生疫苗相關不良事件的風險并未升高。2022 年WHO 立場文件認為哺乳期女性接種 HPV 疫苗不影響母親或嬰兒母乳喂養(yǎng)的安全性 [4]。雖然目前臨床試驗尚未觀察到血清 HPV 抗體經母乳分泌，但鑒于多種藥物可經母乳分泌，且缺乏更多哺乳期女性接種 HPV 疫苗的安全性研究數據，哺乳期女性接種 HPV 疫苗應慎重。

推薦意見：不推薦妊娠期女性接種預防性 HPV 疫苗。若接種后發(fā)現妊娠，應將未完成接種劑次推遲至分娩后再行接種；已完成接種者，無需干預。慎重推薦哺乳期女性接種HPV 疫苗。

以上關于普通人群和特殊人群 HPV 疫苗接種的推薦級別，見表 3。

執(zhí)筆專家：李明珠（北京大學人民醫(yī)院）、趙方輝（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、尹如鐵（四川大學華西第二醫(yī)院 /華西婦產兒童醫(yī)院）、王新宇（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）、叢青（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院）、李雙（華中科技大學醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、殷愛軍（山東大學齊魯醫(yī)院）、宋坤（山東大學齊魯醫(yī)院）、隋龍（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院）、孔北華（山東大學齊魯醫(yī)院）、馬丁（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、魏麗惠（北京大學人民醫(yī)院）

專家委員會成員（按姓氏筆畫排序）：王建六（北京大學人民醫(yī)院）、王臨虹（中國疾病預防控制中心）、王曉黎（海南省婦幼保健院）、 尤志學（南京醫(yī)科大學第一附醫(yī)院 / 江蘇省人民醫(yī)院）、 畢蕙（北京大學第一醫(yī)院）、曲芃芃（天津市中心婦產科醫(yī)院）、喬友林（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、向陽（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、劉繼紅（中山大學腫瘤防治中心）、李靜然（北京大學人民醫(yī)院）、李亞里（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心）、李克敏（四川大學華西第二醫(yī)院）、李隆玉（江西省婦幼保健院）、林仲秋（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）、楊帆（中山大學腫瘤防治中心）、吳小華（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）、吳鵬（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）、沈丹華（北京大學人民醫(yī)院）、張國楠（四川省腫瘤醫(yī)院 / 四川省第二人民醫(yī)院）、張淑蘭（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）、狄文（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）、胡尚英（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、郄明蓉（四川大學華西第二醫(yī)院）、余楠（華中科技大學醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、周琦（重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 / 重慶市腫瘤醫(yī)院）、姜樺（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院）、趙超（北京大學人民醫(yī)院）、趙昀（北京大學人民醫(yī)院）、郝敏（山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院）、高雨農（北京大學腫瘤醫(yī)院）、郭瑞霞（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、崔恒（北京大學人民醫(yī)院）、梁志清（重慶醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)院）、程文俊（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 / 江蘇省人民醫(yī)院）、薛鳳霞（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）

來源：中國婦產科臨床雜志

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