前言

近年來，隨著新型診斷技術和治療手段的不斷涌現，精準診療已成為腫瘤管理的新趨勢。其中，以前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶點的放射配體療法（RLT）憑借其精準靶向、高效殺傷的特性，迅速崛起為前列腺癌治療領域的新星，它與相關診斷技術PSMA正電子發射斷層掃描（PET CT）共同引領著前列腺癌精準診療邁向新高度，相關研究探索層出不窮。為進一步推動國內前列腺癌診療的精準化發展，醫脈通特邀湖南省腫瘤醫院謝宇教授、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院楊春光教授與山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院楊明山教授，就前列腺癌精準診療領域一系列研究進行了深入解讀和精彩點評，為臨床醫生提供前沿視角，為患者帶來新的希望。

治療前移

RLT在mCRPC一線治療中獲益顯著

177Lu-PSMA-617聯合恩扎盧胺對比恩扎盧胺單藥治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）（ENZA-p）：一項多中心、開放標簽、隨機、II期試驗的次要結果[1]

Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):291-299.(IF 41.6)

背景

ENZA-p試驗的中期分析顯示，在mCRPC的一線治療中，177Lu-PSMA-617聯合恩扎盧胺可改善前列腺特異性抗原（PSA）無進展生存期（PFS）。在此，我們報告了ENZA-p試驗總生存期（OS）和健康相關生活質量（HRQOL）這兩個次要終點的長期隨訪結果。

方法

ENZA-p是一項在澳大利亞15家醫院進行的多中心、開放標簽、隨機、II期試驗。參與者為年齡18歲及以上、未接受過紫杉烷類化療或雄激素受體通路抑制劑（ARPI）治療的mCRPC患者，且患者需為68Ga-PSMA-PET/CT陽性，ECOG體能狀態評分為0-2，以及存在至少兩個導致恩扎盧胺早期治療進展的風險因素，包括：乳酸脫氫酶≥正常參考值上限、堿性磷酸酶≥正常參考值上限、白蛋白低于<35 g/L、初診時即為M1、自初診至隨機分組的時間<3年、骨轉移>5個、存在內臟轉移、PSA倍增時間<84天、需要阿片類鎮痛藥時間>14天，或者既往激素敏感階段接受過阿比特龍治療。參與者通過集中化的網絡系統，采用最小化法按照研究地點、疾病負荷、早期紫杉烷類化療和既往阿比特龍治療情況進行分層，隨機分配（1:1）至口服恩扎盧胺（每日一次，每次160 mg）單藥治療組或聯合適應性劑量（兩次或四次）靜脈注射177Lu-PSMA-617（每6-8周一次，每次7.5 GBq）組。主要終點為PSA-PFS，此前已報告。OS和HRQOL為關鍵次要終點。HRQOL通過歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷核心30（EORTC QLQ-C30）和患者病情及治療評估表進行評估。對于HRQOL分析，無惡化生存期從隨機分組開始監測，直至最早出現死亡、臨床進展、停止研究治療；或身體功能較基線惡化10分及以上，或總體健康和生活質量惡化。這些次要終點的分析預先設定，按意向性治療分析。

結果

2020年8月17日至2022年7月26日期間，共有79名患者被隨機分配至恩扎盧胺單藥組，83名患者被分配至恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組。在中位隨訪34個月（IQR 29-39）后，共報告了96例死亡：恩扎盧胺組53例（67%），恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組43例（52%）。恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組的OS較恩扎盧胺單藥組顯著延長（中位數34個月 vs 26個月；HR 0.55, 95%CI 0.36-0.84；P=0.0053）。HRQOL由162名參與者中的154名（95%）進行評估。12個月時的無惡化生存期和分層log-rank P值顯示，恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組在身體功能（中位數10.64個月vs 3.42個月；HR 0.51，95%CI 0.36-0.72；P<0.0001）和總體健康及生活質量（8.71個月vs 3.32個月；HR 0.47，95%CI 0.33-0.67；P=0.0001）方面均優于恩扎盧胺組。疼痛進展平均評分（差異7.3，P=0.012）和疲勞進展平均評分（差異5.9，P=0.016）也均表明恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組更優。在安全性方面，除恩扎盧胺組中自我報告的口干發生率低于恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組（57% vs 74%；P=0.039）外，其他所有領域的評分在兩組間均無顯著差異。恩扎盧胺組和恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組發生了3-5級不良事件的患者比例分別為44%和46%，兩組均未報告因研究治療導致的死亡。

恩扎盧胺組和恩扎盧胺聯合177Lu-PSMA-617組的OS曲線

結論

存在恩扎盧胺治療進展風險的mCRPC患者中，177Lu-PSMA-617聯合恩扎盧胺能顯著改善OS和部分HRQOL指標。這一研究結果支持在轉移性前列腺癌患者中，進一步開展177Lu-PSMA-617與ARPI聯合治療的III期評估。

謝宇教授點評

mCRPC是前列腺癌的終末期階段，惡性程度高，整體預后較差。以177Lu-PSMA-617為代表的RLT是mCRPC領域備受關注的創新療法，它的受益人群正隨著近年來的突破進展而逐步前移。早在2021年，全球III期臨床試驗VISION研究即證實，在接受過ARPI和化療的mCRPC患者中，與標準治療相比，聯合177Lu-PSMA-617治療的OS和rPFS均顯著延長。基于此，2022年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準177Lu-PSMA-617用于治療既往接受過ARPI和紫杉烷類化療的，且PSMA陽性的mCRPC成人患者。此外，應用在更前線人群的全球III期PSMAfore臨床研究顯示，相比更換ARPI方案，177Lu-PSMA-617可顯著降低患者59%的疾病進展或死亡風險（HR 0.41，95%CI 0.29-0.56)，rPFS延長至兩倍以上（12.02 vs 5.59個月）[2]。因此，在2025年3月28日，FDA批準177Lu-PSMA-617于用于接受過一種ARPI治療且被認為適合延遲化療的PSMA陽性的mCRPC患者。

本項ENZA-p研究將目標人群進一步前移至未經化療或ARPI治療的mCRPC患者中，最新結果顯示，聯合177Lu-PSMA-617組的OS長達34個月，較恩扎盧胺單藥組延長了8個月。這一結果不僅展現了RLT在mCRPC一線治療中的潛力，也證實了RLT與ARPI聯合治療的優勢。未來，我們有望在大型III期臨床試驗中，更深入地驗證這種聯合治療模式在mCRPC治療中的有效性和安全性，從而為患者帶來更具針對性、更高效的治療策略，顯著改善患者的預后和生活質量。

超越傳統

新型技術提高APC檢出率

前部前列腺癌的流行病學、診斷與治療[3]

Nat Rev Urol. 2025 Jan 28.（IF 12.1）

前部前列腺癌（APC）是一組位于尿道前方區域的不可觸及腫瘤，這些區域包括過渡區（TZ）、頂端外周區（PZ）和前纖維肌基質（AFMS）。這些區域通常在使用傳統活檢方案時采樣不足，導致APC的檢出率較低，假陰性率較高。

前部前列腺癌的解剖結構

根治性前列腺切除術系列研究提示，APC的患病率至少為10%-30%，但經會陰系統活檢是理想的診斷方法，尤其是在無法進行多參數磁共振成像（mpMRI）的情況下。聯合應用MRI靶向和系統活檢的結果與最終組織病理學結果高度一致，并且使得根治性前列腺切除術中升級和分期的發生率最低。因此，聯合活檢技術的使用對于APC術前檢查和手術計劃具有重要意義，因為與后部前列腺癌相比，APC與更大的腫瘤體積和更高的手術切緣陽性率相關。然而，前部腫瘤位置可能對疾病進展具有相對抵抗力，因為APC表現出比后部腫瘤更低的前列腺外侵犯、精囊侵犯和淋巴結轉移率。在治療方面，很少有研究考察部分腺體入路治療對APC的長期結果，但MRI靶向技術有潛力提供實時術中指導，并最大限度地提高APC患者局灶治療方案的安全性。

楊春光教授點評：

前列腺癌作為男性常見的惡性腫瘤之一，其診療技術的不斷進步對于提高患者生存率和生活質量至關重要。以APC為例，新型成像技術mpMRI以及MRI靶向活檢技術為其精準診療提供了有力支持。mpMRI能夠清晰地顯示前列腺的內部結構，準確定位疑似腫瘤區域，從而指導醫生進行更加精準的活檢，提高了APC的早期檢出率。

在臨床實踐中，除了mpMRI技術外，還有多種新型技術助力前列腺癌的診療。例如，PSMA-PET能夠利用特定的放射性示蹤劑準確地定位前列腺癌細胞，提供比mpMRI更高的靈敏度和特異性。一項研究報告顯示，PSMA-PET檢測前列腺癌的靈敏度為85-97%，而mpMRI僅為68-85%[3]。憑借這些顯著優勢，PSMA-PET在前列腺癌診斷中價值愈發凸顯。

廣泛適用

RLT療效不受DDR突變影響

DNA損傷修復基因突變與177Lu-PSMA-617治療晚期前列腺癌療效的相關性研究[4]

ESMO Open. 2025 Feb;10(2):104131.(IF 7.1)

背景

177Lu-PSMA-617是一種被批準用于治療PSMA陽性的mCRPC患者的RLT。該研究評估了DNA損傷修復（DDR）通路基因突變是否與177Lu-PSMA-617治療效果相關。

患者和方法

本研究納入了單中心患者隊列（n=134），該隊列患者接受了≥2個周期的177Lu-PSMA-617治療且進行了基于panel的胚系和/或腫瘤基因組測序。DDR缺陷定義為BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PALB2、RAD51和MSH2中的任何基因發生突變或雙拷貝缺失。主要終點是177Lu-PSMA-617治療期間PSA50緩解率（PSA水平降低≥50%）；次要終點是PSA-PFS和OS。模型校正了年齡、既往系統治療的次數、轉移部位以及第1周期時對數轉換的PSA值。

結果

34名患者（25%）存在DDR突變，其中最常見的是BRCA2和ATM（均為n=13）。DDR缺陷的存在與PSA50 [調整后OR 0.48（0.20-1.09），P=0.08]、PSA-PFS [調整后HR 1.29（0.79-2.10），P=0.30]或OS [調整后HR 1.42（0.74-2.72），P=0.29]均無顯著相關性，DDR突變的患者沒有顯著的不良預后趨勢。

按DDR突變存在與否分層的PSA-PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier曲線

結論

DDR突變與177Lu-PSMA-617治療后的結局無關，這一發現對具有DDR突變的mCRPC患者的治療選擇具有重要意義。

楊明山教授點評：

隨著基因檢測技術的發展，目前已證實多個DDR基因的胚系突變（特別是BRCA1/2基因）與前列腺癌遺傳易感相關，且伴有這些突變的患者往往預后不佳[5]。因此，基于DDR基因突變狀態的分層治療也是前列腺癌精準治療的重要策略。近年來，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑已被證實可為這類患者帶來生存獲益，而其他治療手段對這類患者治療結局的影響尚未完全明晰。

177Lu-PSMA-617作為前列腺癌領域的新型治療手段之一，已經取得了令人矚目的進展，既往大型III期臨床研究VISION已證實，它能顯著延長mCRPC患者的rPFS（8.7月 vs 3.4月，P<0.001）和OS（15.3月 vs 11.3月，P<0.001）[6]。然而，關于DDR突變與其治療結局相關性的數據較少。本研究深入探討了DDR基因突變與177Lu-PSMA-617治療療效之間的潛在聯系，結果顯示，DDR突變與177Lu-PSMA-617治療的主要終點（PSA50）以及次要終點（PSA-PFS和OS）均無顯著相關性。這一結果表明，無論患者是否存在DDR突變，177Lu-PSMA-617均能發揮其治療效果，為mCRPC患者提供了一種更具普適性的治療選擇。未來，也期待能有更多真實世界研究來豐富攜帶DDR突變患者的臨床獲益。

總結

隨著醫學技術的飛速進步，以靶向PSMA PET和RLT為代表的“可見即可治”的診療一體化技術應運而生，為前列腺癌的精準診療開辟了全新的道路。在多項研究的支持下，RLT的應用價值正不斷拓展，無論基因突變與否，無論mCRPC后線或一線，RLT均能為患者帶來生存獲益和生活質量的改善。期待未來更多相關研究結果出爐，以充分發揮RLT的應用潛力，真正改變前列腺癌的治療格局，助力前列腺癌管理邁向新高度。

專家簡介

謝宇 教授

• 湖南省腫瘤醫院泌尿外科主任

• 主任醫師，博士生導師

• 湖南省腎臟腫瘤臨床醫學研究中心主任

• 美國MD安德森癌癥中心高級訪問學者

• 湖南省衛生高層次人才醫學學科帶頭人

• 中國抗癌協會前列腺腫瘤整合康復專委會副主委

• 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤整形外科與功能性外科分會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）腎癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會男生殖腫瘤專業委員會委員

• 中國抗癌協會中西整合膀胱癌專委會常務委員

• 中國醫師協會內鏡醫師分會委員

• 湖南省抗癌協會整合腫瘤學專業委員會主任委員

• 湖南省醫學會泌尿外科專業委員會青委會副主委

專家簡介

楊春光 教授

• 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院泌尿外科

• 副教授，副主任醫師，碩士研究生導師

• 人民好醫生?金山茶花計劃泌尿腫瘤領域優秀典范

• 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會“MDT卓越醫師”

• 中國抗癌協會前列腺癌整合防篩專業委員會委員

• 中國抗癌協會泌尿生殖腫瘤整合康復專委會委員

• 中國性學會前列腺疾病分會委員

• 湖北省醫學會泌尿外科學分會青年委員

• 湖北省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤分會委員

• 同濟醫院“同濟青年五四獎章”獲得者

• Lancet Oncol, Cell Death Differ，JITC等雜志刊文，總被引逾千次

專家簡介

楊明山 教授

• 山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任（主持工作）

• 主任醫師，醫學博士，博士后

• 英國倫敦大學蓋伊醫院高級訪問學者

• 山東省抗癌協會泌尿生殖腫瘤分會副主任委員

• 中國抗癌學會泌尿生殖腫瘤分會青年委員

• 山東省泌尿外科學會委員

• 山東醫師協會機器人及人工智能學組常委

• 山東省激光醫學會泌尿生殖分會常委

• 山東醫師協會泌尿外科醫師分會第一屆微創學組成員

• 山東省老年學會泌尿外科分會副主任委員

• 山東省亞健康協會男科副主任委員

• 山東省臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會第一屆常委

• 山東省醫院協會醫防融合分會第一屆常委

• 以第一或者通訊作者發表SCI 6篇，核心期刊30余篇

參考文獻

[1] EMMETT L, SUBRAMANIAM S, CRUMBAKER M, et al. Overall survival and quality of life with [177Lu]Lu-PSMA-617 plus enzalutamide versus enzalutamide alone in metastatic castration-resistant prostate cancer (ENZA-p): secondary outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J/OL]. The Lancet. Oncology, 2025, 26(3): 291-299. DOI:10.1016/S1470-2045(25)00009-9.

[2] SARTOR O, CASTELLANO GAUNA D E, HERRMANN K, et al. LBA13 Phase III trial of [177Lu]Lu-PSMA-617 in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore)[J/OL]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1324-S1325. DOI:10.1016/j.annonc.2023.10.085.

[3] GHARBIEH S, MULLIN J, JAFFER A, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of anterior prostate cancer[J/OL]. Nature Reviews. Urology, 2025. DOI:10.1038/s41585-024-00992-7.

[4] RAMI A, RASHID N S, ZHONG C, et al. Association between DNA damage repair alterations and outcomes to 177Lu-PSMA-617 in advanced prostate cancer[J/OL]. ESMO open, 2025, 10(2): 104131. DOI:10.1016/j.esmoop.2024.104131.

[5] 中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會. 中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（7）—家族遺傳性前列腺癌[J/OL]. 中國腫瘤臨床, 2022, 49(2): 59-63. DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211805.

[6] SARTOR O, DE BONO J, CHI K N, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J/OL]. N Engl J Med, 2021, 385(12): 1091-1103. DOI:10.1056/NEJMoa2107322.

編輯：Nobody

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排版：Yian

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