作者：余慧青 重慶大學附屬腫瘤醫院

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前言

神經內分泌腫瘤（NENs）是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的腫瘤，好發于胃腸道、胰腺和肺部，通常生長抑素受體（SSTR）表達明顯升高。近年來，隨著早期診斷和治療的改善，NENs患者的生存期延長，其發病率和患病率均有所增加。基于SSTR的68Ga-DOTATATE（DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotate）正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）在NENs的診斷、分期和評估方面優于傳統PET/CT成像技術。

重慶大學附屬腫瘤醫院余慧青教授分享并點評了一例68Ga-DOTATATE PET/CT診斷肺NENs伴巨大肝轉移、多發骨轉移的病例，旨在提高臨床醫生對NENs的認知，從而促進疾病的早診早治。

患者基本信息

患者男性，64歲。

主訴：咳嗽1年余，伴腰背部疼痛1周。

現病史：2021年12月前患者無明顯誘因出現咳嗽，少痰，不伴發熱、咯血、腹痛、腹瀉、心慌、頭痛不適，于當地醫院就診，口服藥物后緩解（具體不詳）。2022年12月因“咳嗽1年余，伴腰背部疼痛1周”就診于外院，胸腰椎CT檢查提示肝右巨大不規則低密度團塊，多發不規則低密度結節，考轉移性惡性腫瘤可能性大；右肺中葉不規則分葉結節，不排除轉移瘤可能；胸椎多個低密度結節，不排除轉移瘤可能。患者咳嗽時伴有腰背部疼痛，可自行緩解，但影響夜間睡眠，為進一步診治就診于我科。

煙酒史：飲酒史30年，每次100ml，吸煙史30年，約每日10支，現未戒煙、未戒酒。

既往史、家族史：無特殊。

入院診療過程

檢查

01

體格檢查

KPS 80分，NRS 0分。神清，對答切題。慢性病容，全身淺表淋巴結未捫及腫大，右肺呼吸音稍低，未聞及干濕性啰音。心律齊，腹部軟，無壓痛反跳痛。雙下肢無水腫。

02

實驗室檢查

肝功能：谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶正常，γ谷氨酰轉肽酶 110.20U/L↑、乳酸脫氫酶 300.30U/L↑、α羥丁酸脫氫酶225.90U/L↑。

血電解質：鉀3.43mmol/L↓、鎂1.07mmol/L↑，余正常；肝纖維化譜測定：Ⅳ型膠原52.50ng/ml↑、III型前膠原45.20ng/ml↑，余正常。

乙肝DNA測定(PCR熒光定量法)：乙肝病毒DNA<1.00E+02IU/ml。

腫瘤標志物檢測：糖抗原CA153 53.60U/ml↑、神經元特異性烯醇化酶53.20ng/ml↑，AFP、CEA、CA125、CYFRA211、SCC均陰性。

三大常規、腎功能、心肌酶譜、血糖、血氣分析無明顯異常。

03

18FDG-PET/CT（2023/1/7）

右肺中葉外側段見分葉結節影，直徑約1.4cm，SUVmax約2.2，病灶鄰近支氣管內見條狀密度增高影，SUVmax值約3.3；肝內多發腫塊，代謝增高，較大者位于肝右葉，最大橫截面約9.4cm×10.0cm，其內伴多發壞死，邊緣多發結節狀代謝增高，SUVmax約10.5；L4、5椎體代謝增高影，SUVmax約4.4，考慮為骨轉移可能，余脊柱代謝不均，轉移不除外（圖1）。

圖1 患者18F-FDG PET/CT圖像

04

超聲引導下肝臟穿刺活檢病理檢查（2023/1/13）：

（K23-00309）（肝右葉腫物）腫瘤性病變，免疫組化表型符合神經內分泌腫瘤。免疫組化結果：CK8/18(+)，AFP(-)，Hepatocyte(-)，CK19(-)，CEA(-)，Arginase-1(-)，Glypican-3(-)，CD34(-)，P53(散在+)，CK-pan(+)，Syn(+)，CgA(+)，CD56(+)，Ki-67(+熱點區域20%)。

05

68Ga-DOTATATE（2023/1/16）

右肺中葉外側段見一不規則軟組織結節影，大小約1.5cm×1.3cm，邊緣可見短毛刺影，SUVmax值為2.2，周圍見模糊斑片影，鄰近偏上方肺內另見一軟組織結節影，大小約2.0cm×1.3cm，SUVmax值為3.0，符合神經內分泌腫瘤表現；肝內多發稍低密度腫塊影、結節影，較大病灶位于右葉，大小約10.3cm×8.5cm，其內見稍高密度斑片影，顯像劑分布不均；顱底骨、多發椎體及附件、雙側肩胛骨、右側第4肋、右側第8肋、右側髂骨、左側髖臼可見骨質破壞影，顯像劑濃聚，SUVmax值為5.0（圖2）。

圖2 患者68Ga-DOTATATE PET/CT圖像

06

上腹部增強CT檢查（2023/03/09）

右肺中葉實性結節，較前變化不大；左肺多個結節，部分較前新發，余較前變化不大；肝內多發結節及腫塊，部分較前增大，考慮肝惡性腫瘤，肝左葉實質及病變內增碘油沉積，較前減少（圖3）。

圖3 患者上腹部增強CT圖像

診斷與鑒別診斷

根據患者的影像學檢查、病理結果，肺部神經內分泌腫瘤伴肝臟、骨轉移診斷明確。

治療

根據CSCO神經內分泌腫瘤診療指南（2022年版），對于外科手術無法達到根治的患者，建議系統性全身治療，從而抑制腫瘤增殖、控制激素相關癥狀。同時，可結合手術、TAE 或射頻消融術等局部治療以降低腫瘤負荷。可用于全身治療的藥物有生長抑素類似物（如奧曲肽、蘭瑞肽）、分子靶向藥物（如索凡替尼、依維莫司）、肽受體介導的放射性核素治療（PRRT）、細胞毒性化療、免疫治療（尚處于臨床探索階段）等。經腫瘤多學科協作（MDT）討論后建議全身靶向藥物聯合局部介入抗腫瘤治療，患者自行口服索凡替尼靶向抗腫瘤治療，偶有腰背部疼痛不適，可耐受；2023年1月31日行第一次肝動脈化療栓塞術+肝動脈置管化療術，術后恢復可。2023年3月9日復查上腹部增強CT示肝內多發結節及腫塊，部分較前增大，排除禁忌后于2023年3月15日再次行肝動脈化療栓塞術，手術順利，術后予以保肝、補液、護胃等對癥支持治療。

治療結果、隨訪及轉歸

2 個療程后復查CT：肝內多發結節及腫塊，部分較前增大，考慮肝惡性腫瘤，肝左葉實質及病變內增碘油沉積，較前減少；右肺中葉實性結節，性質待定，較前變化不大。根據RECIST 1.1療效評估：疾病穩定（SD）。

肺NENs為高度異質性腫瘤，約占肺部原發惡性腫瘤的25%，好發于有吸煙史的老年男性,臨床可表現為咳嗽、咯血，癥狀和體征缺乏特異性[1, 2]。支氣管肺NENs的類型包括典型/非典型類癌、小細胞癌、大細胞NENs和彌漫性特發性肺神經內分泌細胞增生[3]。根據細胞增殖核抗原Ki-67指數，將肺NENs分為3級[4]：G1級，Ki-67<4%,無壞死；G2級，4%≤Ki-67≤25%，壞死區域見于<10個高倍視野（HPF）；G3級，Ki-67>25%，壞死區域見于>10個HPF。

本例患者經肝臟穿刺病理活檢明確了神經內分泌瘤（G2）的診斷。2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南指出：對于所有G2級以上NENs患者，同時進行18FDG-PET/CT和68Ga-PET/CT檢查能幫助獲得最佳的診斷和更多的預后相關信息。從本例患者顯像結果來看，68Ga-PET/CT對NENs患者的臨床分期、惡性程度和后續治療等具有重要的指導意義。由于大約20%的NENs不表達能被68Ga-PET/CT識別的SSTR，因此聯合應用18FDG-PET/CT檢查對于對于NENs的診斷和分期仍十分必要。68Ga-PET/CT這種特異性的顯像方法可以篩選出有機會接受生長抑素類似物及肽受體放射性核素治療（PRRT）治療的患者[5, 6]，在一定程度上改變NENs的診斷策略，為NENs的早發現、早診斷、早治療提供技術支撐。

治療方面，80%以上的肺NENs確診時為I期或II期，IV期患者最常見的轉移部位為肝、骨和肺[7]。對于晚期肺NENs的治療目標包括功能性NENs的癥狀控制和抑制腫瘤生長，以改善患者生活質量、延長生存期。其中全身抗腫瘤增殖治療方法包括生長抑素類似物（如奧曲肽、蘭瑞肽）、分子靶向藥物（如依維莫司、索凡替尼）、化療、PRRT等。索凡替尼是靶向血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR1/2/3），成纖維細胞生長因子受體（FGFR1）和集落刺激因子1受體的小分子多激酶抑制劑。III期臨床研究SANET-ep中包括23例肺NENs患者，與安慰劑對比，索凡替尼組PFS延長5.4個月（研究者評估PFS為9.2個月），客觀緩解率也明顯高于安慰劑組（分別為10%和0%）[8]。基于此，索凡替尼被推薦用于疾病進展的晚期肺NENs的治療。

總之，肺NENs伴肝、骨轉移的診治需要兼顧全身控制與局部癥狀管理，結合病理分級、轉移灶特征及患者狀態制定分層策略。早期干預骨轉移并發癥(如脊髓壓迫)及合理使用骨保護劑可顯著改善生活質量。MDT是優化預后的關鍵。

專家簡介

余慧青 教授

重慶大學附屬腫瘤醫院

• 主任醫師，碩士研究生導師，腫瘤內科學教研室副主任

• 重慶英才計劃.創新創業領軍人才

• 老年腫瘤科主任

• 臨床營養科主任

• 中國抗癌協會癌痛整合專委會副主委
  

• 中國肺癌聯盟重慶分會副主席
  

• 中國抗癌協會安寧療護專委會副主委
  

• 中國抗癌協會腫瘤代謝調節治療專家協作組副組長
  

• 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專委會常委
  

• 中國抗癌協會老年腫瘤專委會常委
  

• 國家衛健委疼痛質控中心癌痛專家組委員
  

• 中國民族醫藥協會腫瘤專委會常委
  

• 重慶市中西醫結合學會老年腫瘤專委會主任委員
  

• 重慶市醫藥生物技術協會癌癥康復與姑息治療專委會主任委員
  

• 重慶市醫學會腫瘤MDT、流行病學與循證醫學分會副主委
  

• 重慶市營養協會常務理事

參考文獻：（向上滑動閱覽）

1.Stubkj?r RK, Henning G, Mitkina TE, Mark DBS, Gitte D. Prognosis of patients with bronchopulmonary neuroendocrine neoplasms in a tertiary NET Centre of Excellence. Neuroendocrinology 2022.

2.Fuentes HE, Zhu M, Gile J, Leventakos K, Sonbol MB, Schild SE, Starr JS, Halfdanarson TR, Molina JR. Clinical significance of brain metastases in patients with bronchopulmonary neuroendocrine tumors: A population-based analysis. %J Journal of Clinical Oncology. 2020, 38(15_suppl).

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4.AG N, MS T, MB B, AC B, E B, WA C, S D, D J, KM K, S L, M N, M P, N R, G S, P vS, L S, Y Y, A Y, WD T. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of advances since 2015. J Thorac Oncol 2021.

5.Opalińska M, Hubalewska-Dydejczyk A, Sowa-Staszczak A, Stefańska A. NEN - the role of somatostatin receptor scintigraphy in clinical setting. Nucl Med Rev Cent East Eur 2016, 19(2): 118-125.

6.Refardt J, Hofland J, Wild D, Christ E. Molecular Imaging of Neuroendocrine Neoplasms. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2022, 107(7): e2662-e2670.

7.Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022, 35(Suppl 1): 36-50.

8.Jianming X, Lin S, Zhiwei Z, Jie L, Chunmei B, Yihebali C, Zhiping L, Nong X, Enxiao L, Tianshu L, Yuxian B, Ying Y, Xingya L, Xiuwen W, Jia C, Jieer Y, Xianjun Y, Shukui Q, Weiguo S. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The lancet oncology 2020, 21(11)

撰稿：余慧青教授

審校：Squid

排版：Squid

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